Ας ξεκινήσουμε την ανάλυση με ένα Fun Fact:

Ποια θεραπεία χρησιμοποίησε ο Ασκληπιός σύμφωνα με την μυθολογία για να θεραπεύσει μία νεαρή με οίδημα ανά σάρκα; 

Ανάμεσα στις θαυματουργές θεραπείες που είναι χαραγμένες στις επιγραφές του Ασκληπιείου της Επιδαύρου, ξεχωρίζει και το περιστατικό μιας νεαρής Σπαρτιάτισσας ονόματι Αρετή, η οποία υπέφερε από οίδημα ανά σάρκα και προσέφυγε στον θεό για θεραπεία. Ο Ασκληπιός (στο όνειρο της μητέρας της), της έκοψε το κεφάλι, την γύρισε ανάποδα ώστε να αποστραγγιστούν τα υγρά από το σώμα της, και κατόπιν της επανατοποθέτησε το κεφάλι στη θέση του, οδηγώντας στη θαυμαστή ίασή της. Αυτή είναι μία προσέγγιση που…μάλλον δεν έχει χρησιμότητα σήμερα…

Λίγα αρχικά στοιχεία:

-Σχεδόν το 50% των ασθενών που μπαίνουν εισαγωγή ως απορρύθμιση ΚΑ έχουν και επηρεασμένη νεφρική λειτουργία ενώ μόνο μια μειοψηφία (7-10%) έχουν εντελώς φυσιολογικό eGFR.

-Μία μελέτη του 2000 (PMID: 10889132) έδειξε ότι στην ΚΑ το να έχεις χαμηλό eGFR είναι χειρότερο από άποψη θνησιμότητας, από το να έχεις χαμηλό κλάσμα εξώθησης (που είναι ο πιο καθοριστικός προγνωστικός δεικτης στην ΚΑ μέχρι σήμερα).

Το καρδιο-νεφρικό σύνδρομο με απλά λόγια…

…όταν η προσπάθεια αποσυμφόρησης στην καρδιακή ανεπάρκεια επιδεινώνει τη νεφρική λειτουργία, περιορίζοντας τη θεραπεία.…

Ο νεφρός συμπεριφέρεται με άλλα λόγια σαν να υπάρχει απώλεια όγκου (υποογκαιμία), ενώ στην πραγματικότητα δεν υπάρχει. Δηλαδή ενώ ο οργανισμός έχει υπερφόρτωση με νερό και νάτριο, ο νεφρός αντιλαμβάνεται την κατάσταση ως έλλειψη νατρίου! Η θεραπεία της οξείας καρδιακής ανεπάρκειας με διουρητικά (τα οποία δρουν μειώνοντας τον ενδαγγειακό όγκο), προδιαθέτει ασθενείς με πιο σοβαρές απορρυθμίσεις καρδιακής ανεπάρκειας σε αύξηση της κρεατινίνης.

Κλινικά αυτό το βλέπουμε ως:
– Μειωμένη σπειραματική διήθηση (αυξημένη κρεατινίνη)
– Αυξημένη ικανότητα κατακράτησης νατρίου (αντίσταση στα διουρητικά)

Ποιο σωστά δηλαδή, απομακρυνόμενοι από ένα καρδιο-κεντρικό ορισμό θα λέγαμε ότι καρδιονεφρικό (CRS -Cardiorenal Syndrome) είναι η διπλής κατεύθυνσης αλληλεπίδραση μεταξύ καρδιάς και νεφρών. Περιλαμβάνει τόσο τις επιπτώσεις που έχει η εξασθενημένη καρδιακή λειτουργία στη νεφρική λειτουργία, όσο και την επίδραση της νεφρικής βλάβης ή της χρόνιας νεφρικής νόσου στη λειτουργία της καρδιάς.

Ταξινόμηση του Καρδιονεφρικού Συνδρόμου (CRS) βάσει της Συμφωνίας του ADQI (Rangaswami 2019)

Φαινότυπος	Ονομασία	Περιγραφή	Κλινικά Παραδείγματα
Τύπος 1 CRS	Οξύ CRS	Οξεία καρδιακή ανεπάρκεια που οδηγεί σε οξεία νεφρική βλάβη (AKI)	Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ACS) με καρδιογενές σοκ και επακόλουθη AKI, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια που προκαλεί AKI
Τύπος 2 CRS	Χρόνιο CRS	Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια που οδηγεί σε χρόνια νεφρική νόσο (CKD)	Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια
Τύπος 3 CRS	Οξύ νεφροκαρδιακό σύνδρομο	Οξεία νεφρική βλάβη που προκαλεί οξεία καρδιακή ανεπάρκεια	Καρδιακή ανεπάρκεια δευτερογενής σε οξεία νεφρική βλάβη λόγω υπερφόρτωσης όγκου, φλεγμονώδους καταιγίδας ή ουραιμικών διαταραχών
Τύπος 4 CRS	Χρόνιο νεφροκαρδιακό σύνδρομο	Χρόνια νεφρική νόσος που οδηγεί σε χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια	Υπερτροφία αριστερής κοιλίας (LVH) και καρδιακή ανεπάρκεια λόγω νεφρογενούς καρδιομυοπάθειας
Τύπος 5 CRS	Δευτεροπαθές CRS	Συστηματική πάθηση που προκαλεί δυσλειτουργία τόσο της καρδιάς όσο και των νεφρών	Αμυλοείδωση, σήψη, κίρρωση

Κλασικά στην Ιατρική Σχολή μάθαμε ότι ο μηχανισμός είναι ο εξής:

⬇️ Καρδιακή παροχή →⬇️ Νεφρική αιμάτωση → ⬇️ Νεφρική λειτουργία

Με άλλα λόγια, η προς τα “εμπρός ανεπάρκεια” θεωρείτο η βασική αιτία. Το CRS δηλαδή αποδιδόταν σε μειωμένη καρδιακή παροχή (χαμηλός καρδιακός δείκτης) που οδηγεί σε νεφρική υποάρδευση και δυσλειτουργία.

Όμως, νεότερα δεδομένα δείχνουν ότι οι περισσότεροι ασθενείς με οξεία καρδιακή ανεπάρκεια έχουν φυσιολογικό καρδιακό δείκτη. Επίσης όλη η σύγχρονη βιβλιογραφία υποστηρίζει ότι δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ καρδιακής παροχής και νεφρικής λειτουργίας (eGFR, Κρεατινίνης, Ουρίας).

Tip: Οξεία καρδιακή ανεπάρκεια (νεότερος όρος) = οξεία απορρύθμιση καρδιακής ανεπάρκειας (πιο παλιός όρος)

Απ’ ότι φαίνεται η “προς τα πίσω ανεπάρκεια” αποδείχθηκε ότι είναι μαλλον μία πιο πιθανή εξήγηση. Δηλαδή η αυξημένη πίεση στην νεφρική φλέβα λόγω ανεπάρκεια της καρδιάς να διαχειριστεί τον φλεβικό όγκο αίματος οδηγεί σε μείωση της νεφρικής λειτουργίας.

Έτσι, η σύγχρονη προσέγγιση τονίζει ότι η αυξημένη φλεβική πίεση και συμφόρηση είναι ο κύριος μηχανισμός νεφρικής βλάβης. Η αυξημένη φλεβική πίεση μειώνει τη νεφρική αιμάτωση, λόγω αυξημένου “back pressure”.

Η λύση είναι η αποσυμφόρηση: Η χορήγηση διουρητικών, ακόμη και με αυξημένη κρεατινίνη, είναι σωστή και αναγκαία, γιατί στοχεύει στη ρίζα του προβλήματος.

*Εξαίρεση αποτελεί η σοβαρή υπόταση, όπου μπορεί να απαιτούνται ινότροπα/αγγειοσυσπαστικά.

Τι μας λεει η κρεατινίνη σε έναν νοσηλευόμενο με ΚΑ και καρδιονεφρικό;

Συνήθως ένας ασθενής με απορρύθμιση ΚΑ εισάγεται με αυξημένη κρεατινίνη (δηλ. επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία), και τίθεται σε αγωγή με ενδοφλέβια διουρητικά. Στην πράξη σαν κλινικά σενάρια θα δούμε τα εξής:

Σενάριο 1: Ο ασθενής εμφανίζει σταθερά βελτιωμένη νεφρική λειτουργία (Persistent-IRF) (δηλ. η κρεατινίνη του πέφτει με την διουρητική αγωγή και παραμένει χαμηλή μέχρι το εξιτήριο)

➤ Αύξηση ≥ 20% στη GFR (νεφρική λειτουργία) που διατηρείται μέχρι το εξιτήριο.

Σενάριο 2: Ο ασθενής συνεχίζει με επιδεινούμενη Νεφρική Λειτουργία (WRF):

➤ Μείωση ≥ 20% στη GFR σε οποιοδήποτε σημείο κατά τη νοσηλεία.

Σενάριο 3: Ο ασθενής αναπτύσει παροδικά βελτιωμένη νεφρική λειτουργία (Transient-IRF) (δηλ. η κρεατινίνη αρχικά βελτιώνεται όπως στο σενάριο 1, αλλά η διούρηση συνεχίζει 1-2 μέρες ακόμα και ξανα-αυξάνεται η κρεατινίνη- με αποτέλεσμα να εξέρχεται με οριακή βελτίωση).

➤ Υπήρξε αρχικά βελτίωση ≥ 20% στη GFR, αλλά πριν το εξιτήριο η νεφρ. λειτουργία επιδεινώθηκε, με τελικό όφελος < 20% από την είσοδο έως το εξιτήριο.

Το λογικό είναι να θεωρήσουμε ότι ασθενής που εμφανίζει σταθερά βελτιωμένη νεφρική λειτουργία (περίπτωση 1) -και φεύγει στο σπίτι με αυτήν- θα έχει και προγνωστικό όφελος.

Όμως: μελέτες (π.χ PMID: 22123361) δείχνουν ότι οι ασθενείς που πήραν εξιτήριο με βελτιωμένη κρεατινίνη είχαν χειρότερα ποσοστά επιβίωσης από αυτούς που βγήκαν με παροδικά βελτιωμένη. Δηλαδή αυτούς που αρχικά είχαν μία βελτίωση, η οποια δεν κράτησε πολύ, και ο ασθενής τελικά πήρε εξιτήριο με αυξημένη κρεατινίνη.

Την βλέπουμε συχνά στην πράξη την “παροδικά βελτιωμένη νεφρική λειτουργία”;

Ναι! Μετά την αρχική βελτίωση της κρεατινίνης του ασθενούς με ΚΑ, κατά την φάση διούρησης, πολύ συχνά θα δούμε σε επόμενο εργαστηριακό έλεγχο αύξηση της κρεατινίνης ξανά… δηλαδή η βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας ήταν παροδική. 

Αυτή η παροδική βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας έχει καλύτερο προγνωστικό όφελος για τον ασθενή καθώς πιθανόν να δείχνει πιο αποτελεσματική αποσυμφόρηση.

Σε τελική ανάλυση, μάλλον, στην κλινική πραξη δεν πρέπει να έχουμε ως αυτοσκοπό την επιστροφή της κρεατινίνης στα φυσιολογικά επίπεδα. Η κρεατινίνη είναι ένας υποκατάστατος δείκτης της νεφρικής λειτουργίας που δεν παρέχει ιδιαίτερες πληροφορίες για την πραγματική νεφρική λειτουργία. 

Αυτό το βλέπουμε στο εξής παράδειγμα: ένας ασθενής που θα ξεκινήσει αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου μπορεί να παρουσιάσει αρχικά αύξηση της κρεατινίνης. Αυτό όμως -όταν είναι σε λογικά πλαίσια (<30% της αρχικής τιμής) – δεν σημαίνει ότι η νεφρική λειτουργία χειροτερεύει. Το ακριβώς αντίθετο -βελτιώνεται. Επομένως αυτές οι αυξομειώσεις της κρεατινίνης σε ασθενείς με καρδιονεφρικό σύνδρομο – όταν είναι σε λογικά πλαίσια- δεν απεικονίζουν πραγματική νεφρική βλάβη.

Tip:  Άνοδος της κρεατινίνης κατά τη διούρηση ≠ νεφρική βλάβη. Η αυξημένη κρεατινίνη συχνά οφείλεται σε αιμοσυγκέντρωση λόγω μείωσης του ενδαγγειακού όγκου. Συνέχισε τη διούρηση αν ο ασθενής παραμένει συμφορημένος— ακόμη και με αυξημένη κρεατινίνη. Αυτο ονομάζεται "επιτρεπτή υπερκρεατινινεμία".

Tip: H αύξηση της κρεατινίνης στην οξεία καρδιακή ανεπάρκεια έχει συσχετιστεί με καλύτερη πρόγνωση.

Tip: Η κλινική εκτίμηση όγκου είναι δύσκολη και αναξιόπιστη - χρησιμοποίηση δεξιού καθετηριασμού, ή υπερήχου (POCUS) για καλύτερη εκτίμηση.

Τελικό Συμπέρασμα: Δεχόμαστε μία μικρή αύξηση στην κρεατινίνη όταν αυτό προκαλείται από την καλύτερη αποσυμφόρηση του ασθενούς και την προσθήκη φαρμάκων που μειώνουν την θνησιμότητα (π.χ αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου).

Αποσυμφόρηση

Ο πρωταρχικός στόχος μας σε έναν ασθενής που νοσηλεύεται για απορρύθμιση ΚΑ είναι η αποσυμφόρηση δηλαδή η μείωση της υπερογκαιμίας. Αυτό όμως δύσκολα το επιτυγχάνουμε σε κάθε νοσηλεία και συχνά ασθενείς παίρνουν εξιτήριο όντες υπερογκαιμικοί.

Η μελέτη PROTECT (PMID: 29544928), στην οποία συμμετείχαν 1572 ασθενείς με απορρύθμιση καρδιακής ανεπάρκειας, αναλύει τη συσχέτιση μεταξύ της κατάστασης συμφόρησης έως την 7η ημέρα νοσηλείας και των κλινικών εκβάσεων, όπως:

• Θνησιμότητα από κάθε αιτία (All-cause mortality)
• 

Οι ασθενείς που παρέμειναν με σημαντική συμφόρηση έως την ημέρα 7 (διακεκομμένη γραμμή) είχαν σαφώς χαμηλότερη επιβίωση σε σύγκριση με αυτούς που:

• Είχαν ήπια συμφόρηση (παύλες),
• Είχαν αποσυμφορηθεί πλήρως (συνεχής γραμμή).

• Επανεισαγωγή λόγω καρδιακής ανεπάρκειας (Heart failure rehospitalization)
• 

Όσο μεγαλύτερη η παραμένουσα συμφόρηση, τόσο υψηλότερος ο κίνδυνος επανεισαγωγής για καρδιακή ανεπάρκεια εντός 60 ημερών.

Λίγα λόγια για τα διουρητικά…

Ένας φυσιολογικός άνθρωπος που θα πάρει 40mg Lasix θα βγάλει περίπου 3-4 λίτρα ούρα κατά μέσο όρο. Ένας μέσος ασθενής με απορρ. ΚΑ με την ίδια δόση θα βγάλει 400-500 ml ούρα. Επομένως βλέπουμε ότι μία ήπια αντίσταση στα διουρητικά είναι δεδομένη σχεδόν σε κάθε περίπτωση στην ΚΑ.

Tip: Υπάρχουν πολλοί κανόνες για το πόσο Lasix να δώσεις αρχικά σε έναν ασθενής με απορρ. ΚΑ. Μία γρήγορη συμβουλή είναι να ξεκινήσεις με 80mg. 

Στα διουρητικά πρέπει να ξεπεράσεις μία συγκεκριμένη ουδό δόσης ώστε να έχουν δράση. Αυτή η ουδός είναι δύσκολο να προβλεφθεί σε κάθε ασθενή – ειδικά όταν έχει απορρ. ΚΑ. Ο μόνος τρόπος να την βρεις είναι μέσω δοκιμών διαφορετικών δόσεων (π.χ διπλασιασμό της δόσης μέχρι να αποδώσει). Εκτός από την ουδό δόσης έχουμε και το ταβάνι δόσης. Δηλαδή την δόση κατά την οποία όλοι οι υποδοχείς Na-K-2Cl είναι κορεσμένοι και πάνω από αυτή την δόση δεν έχεις κανένα επιπλέον αποτέλεσμα. Με άλλα λόγια αν το ταβάνι είναι 40mg Lasix τότε είτε δόσεις 40, είτε 80, είτε 100 τότε δεν υπάρχει κανένα επιπλέον αποτέλεσμα. Έχει γίνει στο Κλίνικαλ ιδιαίτερο post ως προς αυτό το κομμάτι: Tricks of the trade: Φουροσεμίδη

Tip: “Αν έχεις μπροστά σου έναν ασθενή με απορρ. ΚΑ και σκέφτεσαι να του δώσεις Χ mg Lasix, κάντα 2Χ και δώστα…”. Η παραπάνω εμπειρική πρόταση αν και αρχικά φαίνεται επιφανειακή μας δείχνει ότι είναι καλύτερο να υπερβάλλουμε αρχικά στην δόση και έπειτα να την μειώσουμε αν χρειάζεται παρά να πηγαίνουμε σιγά-σιγά και ο ασθενής να παραμένει συμφορημένος για περισσότερο. Αυτό φαρμακολογικά εξηγείται ως εξής. Ακόμα και αν ξεπεράσεις κατά πολύ το ταβάνι δόσης, δηλαδή να δώσεις 3-4 φορές παραπάνω Lasix από ότι χρειάζεται ο ασθενής αυτό δεν θα τον κάνει να διουρήσει γρηγορότερα αλλά για περισσότερο χρόνο. Συγκεκριμένα για κάθε διπλασιασμό της δόσης πάνω από το ταβάνι ο ασθενής θα διουρεί για 1 επιπλέον ημιζωή του φαρμάκου (Η βουμετανίδη και η φουροσεμίδη έχουν χρόνο ημίσειας ζωής 1–2 ώρες). Επομένως αυτό σε πραγματικά δεδομένα θα οδηγήσει έναν μέσο ασθενή με ΚΑ και ήπια αντίσταση στα διουρητικά να διουρήσει 500-750ml παραπάνω ούρα από ότι αν έδινες δόση κάτω ή κοντά στο ταβάνι. Επομένως η φαρμακοκινητική (δηλ. το ταβάνι δόσης) σε προστατεύει από την υπερδιούρηση. Επομένως κατά παράδοξο τρόπο είναι πιο ασφαλές να δώσεις μεγαλύτερη δόση διουρητικού αρχικά (και αν ο ασθενής αφυδατωθεί να οπισθοχωρήσεις) από ότι να πηγαίνει με μικρές δόσεις και ο ασθενής να μένει στο νοσοκομείο παραπάνω μέρες για αποσυμφόρηση.

Αντίσταση στα διουρητικά

Η αντίσταση στα διουρητικά στην καρδιακή ανεπάρκεια ορίζεται ως η αποτυχία των διουρητικών να ελέγξουν την κατακράτηση άλατος και ύδατος παρά τη χρήση τους σε κατάλληλες δόσεις.

Διάφορες μετρήσεις έχουν χρησιμοποιηθεί για την ποσοτικοποίηση της διουρητικής ανταπόκρισης σε κλινικές μελέτες, συγκεκριμένα η νατριούρηση, η καθαρή απώλεια υγρών, η απώλεια βάρους, η διούρηση, η κλασματική απέκκριση νατρίου και η συγκέντρωση νατρίου/φουροσεμίδης στα ούρα (άλλα κριτήρια αντίστασης στα διουρητικά σε μελέτες είναι: η εμμένουσα συμφόρηση παρά την επαρκή και αυξανόμενη δόση διουρητικού >80 mg φουροσεμίδης ημερησίως, η αποτυχία απέκκρισης τουλάχιστον 90 mmol νατρίου εντός 72 ωρών μετά από χορήγηση 160 mg φουροσεμίδης από του στόματος δύο φορές την ημέρα)

Tip: Η αντίσταση στα διουρητικά μπορεί να εμφανίζεται περίπου σε 1 στους 3 ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, και είναι ακόμα πιο συχνή σε όσους έχουν και χρόνια νεφρική νόσο

Πρακτικό tip για την κλινική: Δύο συνήθη μοτίβα αντίστασης στα διουρητικά

1. Περιορισμένη διούρηση σε ένα σύντομο “διουρητικό επεισόδιο”

• Τι παρατηρείται: Έναρξη διούρησης που σταματά γρήγορα π.χ 1000ml ούρα σε 8 ώρες και έπειτα 500ml σε 16 ώρες — ανεπαρκής αποβολή υγρών σε 24 ώρες.
  
• Κλασικά σε: Καρδιακή ανεπάρκεια, ηπατική ανεπάρκεια, νεφρωσικό σύνδρομο.
  
• Τι να κάνεις:
  
  • Αύξησε τη συχνότητα χορήγησης του διουρητικού.
    
  • Χρήση συνεχούς έγχυσης (π.χ Drip Lasix)
    
  • Εναλλακτικά, δοκίμασε διουρητικό μεγαλύτερης διάρκειας δράσης (π.χ τορασεμίδη) ή πρόσθεσε θειαζιδικά (π.χ στην Ελλάδα κυρίως μετολαζόνη)
    

2. Μηδενική ή ελάχιστη διούρηση

• Τι παρατηρείται: Σχεδόν καθόλου διούρηση, ακόμη και με αυξημένες δόσεις ή συχνότητα.
  
• Κλασικά σε: Σοβαρό Καρδιονεφρικό σύνδρομο, Νεφρική ανεπάρκεια, χαμηλό GFR, έντονη πρωτεϊνουρία (η πρωτεΐνη στα ούρα δεσμεύει το φάρμακο → μειωμένη δράση).
  
  
• Τι να κάνεις:
  
  • Αύξησε τη δόση.
    
  • Κλινικά,  φουροσεμίδη = 20 × κρεατινίνη ορού (σε mg/dL) είναι ένας πρακτικός οδηγός.

Αντίσταση στα Διουρητικά – Μηχανισμοί

Η αντίσταση δεν έχει μία και μόνο αιτία! Συνήθως συνδυάζονται διαφορετικοί μηχανισμοί στον ίδιο ασθενή.

1. Συμμόρφωση και Συνοδά Φάρμακα

• Αν ο ασθενής δεν παίρνει σωστά τη φαρμακευτική του αγωγή (ξεχνάει δόσεις, μειώνει μόνος του το φάρμακο), η δράση του διουρητικού μειώνεται.
  
• Φάρμακα όπως τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (π.χ. ιβουπροφαίνη) ή ορισμένα αντιβιοτικά, μπορούν να περιορίσουν την σπειραματική διήθηση. Έτσι, το διουρητικό δεν φτάνει αποτελεσματικά στον στόχο του (την αγκύλη του Henle).
  

2. Φαρμακοκινητική και Φαρμακοδυναμική των Διουρητικών

Τα διουρητικά της αγκύλης (π.χ. φουροσεμίδη) απορροφώνται στο έντερο → κυκλοφορούν στο αίμα δεσμευμένα με πρωτεΐνες → εκκρίνονται στα εγγύς σωληνάρια → φτάνουν στην αγκύλη του Henle όπου μπλοκάρουν τον συμμεταφορέα Na⁺/K⁺/2Cl⁻ (NKCC2).

• Σε συμφόρηση, το έντερο είναι οιδηματώδες → λιγότερη απορρόφηση → χαμηλότερη συγκέντρωση φαρμάκου στο αίμα.
  
• Υπαλβουμιναιμία (χαμηλή λευκωματίνη στο αίμα που είναι και ο βασικός “μεταφορέας” της φουροσεμίδης στο αίμα) → το φάρμακο δεν μπορεί να δεσμευτεί σωστά στις πρωτεΐνες → λιγότερο διουρητικό φτάνει στα σωληνάρια.
  
• Λευκωματουρία (πρωτεΐνη στα ούρα) → το διουρητικό “παγιδεύεται” όντας προσκολλημένο στην αλβουμίνη μέσα στον αυλό του σωληναρίου → δεν μπορεί να δράσει  στην αγκύλη.
  
• Οξέωση και ουραιμία → τα οργανικά οξέα ανταγωνίζονται το διουρητικό για τους ίδιους μεταφορείς στο εγγύς σωληνάριο → λιγότερη απέκκριση του φαρμάκου στον αυλό → μικρότερη δράση.
  
• Χαμηλό GFR (σε χρόνια νεφρική νόσο) → μειωμένη ικανότητα των νεφρών να “παραδώσουν” το φάρμακο στο σωστό σημείο δράσης.
  

3. Αιμοδυναμικοί Παράγοντες

• Σε καρδιακή ανεπάρκεια με χαμηλή παροχή, το αίμα που φτάνει στους νεφρούς είναι λιγότερο.
  
• Αν η διούρηση είναι πολύ γρήγορη, τα υγρά του 3ου χώρου δεν προλαβαίνουν να περάσουν στο αίμα και δημιουργείται μία τεχνητή ενδαγγειακή ένδεια όγκου→ ο νεφρός “νομίζει” ότι αφυδατώνεται → ενεργοποιεί μηχανισμούς επαναρρόφησης Na.
  
• Η μειωμένη ροή αίματος στα σπειράματα → κάνει το αίμα πιο “συμπυκνωμένο” στα τριχοειδή γύρω από τα σωληνάρια → αυξάνει την ωσμωτική πίεση → αναγκάζει τον νεφρό να ξαναπάρει πίσω περισσότερο νάτριο → λιγότερη δράση του διουρητικού.
  
• Ασκίτης → αυξάνει την πίεση μέσα στην κοιλιά → πιέζεται το νεφρικό παρέγχυμα → μειώνεται η νεφρική λειτουργία → μειώνεται και η ανταπόκριση στα διουρητικά.
  

4. Νευροορμονική Ενεργοποίηση

• Όταν τα διουρητικά μπλοκάρουν τον NKCC2 στην αγκύλη, μειώνεται η συγκέντρωση χλωρίου που ανιχνεύουν τα κύτταρα της πυκνής κηλίδας.
  Αυτό “ξεγελά” τον νεφρό, που θεωρεί ότι υπάρχει χαμηλή πίεση/χαμηλή ροή → απελευθερώνει ρενίνη.
  Η ρενίνη ενεργοποιεί το σύστημα RAAS, το οποίο ήδη είναι υπερδραστήριο σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.
  
• Το αποτέλεσμα είναι:
  
  • Post-diuretic sodium retention: κατακράτηση νατρίου και υγρών ανάμεσα στις δόσεις.
    
  • Braking phenomenon: σταδιακά, η ίδια δόση διουρητικού αποφέρει όλο και λιγότερη αποβολή νατρίου (μείωση νατριούρησης).
    

5. Αναδιαμόρφωση του Νεφρώνα (Nephron remodeling)

• Η χρόνια χορήγηση διουρητικών, ειδικά σε υψηλές δόσεις, οδηγεί περισσότερο νάτριο και χλώριο στα άπω σωληνάρια.
  
• Ο νεφρός “αντιδρά” αναπτύσσοντας υπερτροφία και υπερπλασία στα κύτταρα του άπω σωληναρίου, των θεμέλιων και των εμβόλιμων κυττάρων.
  
• Αυτά τα κύτταρα αποκτούν αυξημένη δραστηριότητα σε μεταφορείς/διαύλους όπως:
  
  • Θειαζιδο-ευαίσθητος συμμεταφορέας NaCl
    
  • Επιθηλιακός δίαυλος νατρίου (ENaC)
    
  • Pendrin (Cl⁻/HCO₃⁻ αντλία)
    
• Με αυτόν τον τρόπο, ο άπω νεφρώνας αποκτά μεγαλύτερη ικανότητα να επαναρροφά πίσω νάτριο → άρα μειώνει την αποτελεσματικότητα των διουρητικών → κύρια αιτία αντοχής στα διουρητικά στη χρόνια ΚΑ.

Ένας άλλος τρόπος διαχωρισμού των μηχανισμών είναι ο εξής που παρουσιάζεται στην εικόνα:

Τι κάνουμε στην πράξη όταν συναντάμε αντίσταση στα διουρητικά;

Συνεχή στάγδην έγχυση διουρητικού αγκύλης

H πιο συχνή εξήγηση που δίνεται είναι ότι με αυτό τον τρόπο -σε αντίθεση με την bolus χορήγηση- αποφεύγεις τις περιόδους όπου ο νεφρός αντιρροπιστικα καταρατά νάτριο. Αυτό όμως δεν έχει αποδειχθεί πειραματικά καθώς μελέτες (π.χ. PMID: 34529781) δείχνουν ότι στις περιόδους μεταξύ των bolus δόσεων συνεχίζει η διούρηση κανονικά και δεν υπάρχει κατακράτηση. Παρόλα αυτά σε κλινικές μελέτες μέχρι και σήμερα δεν έχει αποδειχθεί ότι αυτή η μέθοδος υπερτερεί σε όφελος σε σχέση με σχήματα bolus (μελέτη DOSE). Έχει αποδειχθεί σε πειραματόζωα ότι η συνεχής έγχυση φουροσεμίδης οδηγεί σε υπερτροφία του άπω σωληναρίου με αποτέλεσμα να μετριάζεται το διουρητικό αποτέλεσμα, να αυξάνεται η αντίσταση στα διουρητικά και άρα να αυξάνεται η θνητότητα.

Tip: Συνήθως ξεκινάμε με φουροσεμίδη σαν διουρητικό. Τι ρόλο έχουν τα υπόλοιπα διουρητικά αγκύλης;

• Torsemide και bumetanide έχουν μεγαλύτερη και πιο σταθερή απορρόφηση από το στόμα → χρήσιμα όταν η φουροσεμίδη έχει πτωχή απορρόφηση (π.χ. σε εντερικό οίδημα).
  
• Bumetanide δεσμεύεται και σε σφαιρίνες → χρήσιμο σε υποαλβουμιναιμία.
  
• Torsemide έχει μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής → μειώνει το post-diuretic rebound.
  Πιθανόν να έχει και αντι-ινωτικές/αντιαλδοστερονικές δράσεις (ενθαρρυντικά αλλά μη καταληκτικά δεδομένα).

Sequential nephron blockade

Όταν αποτύχουν οι προηγούμενες στρατηγικές, η αντίσταση στα διουρητικά οφείλεται συχνά σε αναδιαμόρφωση του νεφρώνα, καθώς τα άπω σωληνάρια γίνονται πιο “δραστήρια” μέσω υπερτροφίας και υπερπλασίας. Σε αυτήν την περίπτωση, η προσθήκη θειαζιδικών διουρητικών, όπως μετολαζόνη, χλωροθειαζίδη ή χλωροθαλιδόνη, αναστέλλει την απορρόφηση νατρίου στο άπω σωληνάριο, αντισταθμίζοντας τη δομική και λειτουργική ενίσχυση του και αποκαθιστώντας έτσι την αποτελεσματικότητα των διουρητικών της αγκύλης. 

Τι κάνουμε στην πράξη; 

Προσθήκη θειαζιδικών (πιο συχνά μετολαζόνη): Αν και είναι συχνό στην πραξη να λέμε ότι για να επιτύχουμε “εν σειρά αναστολή του νεφρώνα” πρέπει η δόση να είναι 30 λεπτά πριν από την δόση του διουρητικού αγκύλης (ώστε να ανασταλεί η επαναρρόφηση πρώτα στο άπω σωληνάριο – που δρα το θειαζιδικό – και έπετια να δώσουμε το διουρητικό αγκύλης). Αυτό φαρμακοκινητικά δεν έχει νόημα καθώς η μετολαζόνη έχει μέγιστη δράση περίπου 8 ώρες μετά την λήψη, επομένως έχει πολύ πιο αργή απορρόφηση. Αν θέλαμε δηλ. να είμαστε πιο σωστοί φαρμακοκινητικά θα την δίναμε 8 ώρες πριν και όχι 30 λεπτά πριν. Στην πράξη την δίνουμε όποτε θέλουμε.

Επίσης η μετολαζόνη θέλει κάποιες δόσεις ώστε να δεις το πλήρες διουρητικό αποτέλεσμα καθώς έχει ημίσεια ζωη 14 ώρες. Επομένως καλό είναι να δίνουμε και δόση φόρτισης αρχικά π.χ 5 mg. Προσοχή σε κάλιο και νάτριο!

Tip: Προσοχή: μακροχρόνια ή συχνή χρήση θειαζιδικών → κίνδυνος υποκαλιαιμίας, υπονατριαιμίας, νεφρικής ανεπάρκειας, ακόμη και αυξημένης θνητότητας. Χρειάζεται καθημερινός έλεγχος Κ, Να!

Υπέρτονο διάλυμα NaCl

Ακούγεται αρχικά παράδοξο. Όμως υπάρχει λογική εξήγηση. Ο μηχανισμός είναι διττός: απ’ τη μια, το υπέρτονο διάλυμα αυξάνει τον όγκο εντός του αγγειακού χώρου, “τραβώντας” υγρά μέσω ωσμωτικής πίεσης από τον διάμεσο ιστό, καταστέλλοντας τη νεφρική έκκριση ρενίνης  (μειώνει δηλαδή τη νευροορμονική αντιρρόπηση). Πιο αναλυτικά: αυξάνεται το Na+ στο αίμα και στα σωληνάρια→ οι νεφροί “αντιλαμβάνονται” ότι δεν χρειάζεται περαιτέρω ενεργοποίηση του RAAS. Παράλληλα, η διόρθωση της υποχλωραιμίας συμβάλλει στην αποκατάσταση της αποτελεσματικότητας της φουροσεμίδης (καλύτερη λειτουργία NKCC2). Συνήθως χορηγούνται 150 ml υπέρτονου NaCl 3% ενδοφλεβίως σε 20–30 λεπτά, σε συνδυασμό με υψηλή δόση φουροσεμίδης (160–250 mg IV, συχνά δύο φορές την ημέρα). Παραλλαγές περιλαμβάνουν σχήματα όπως 150 ml 3% NaCl + 250 mg φουροσεμίδη δύο φορές ημερησίως ή 150 ml 2% NaCl + 160 mg δύο φορές ημερησίως. 

Χαμηλή δόση ντοπαμίνης/ινότροπα

Η χορήγηση χαμηλής δόσης ντοπαμίνης (1–3 μg/kg/min, συνεχής IV έγχυση) έχει προταθεί ως ενίσχυση στη διουρητική αγωγή σε αντίσταση στα διουρητικά, επειδή μέσω διέγερσης των D1 υποδοχέων προκαλεί αγγειοδιαστολή στα νεφρικά αγγεία, αυξάνει τον GFR και μειώνει την επαναρρόφηση νατρίου στα σωληνάρια, ενώ ταυτόχρονα καταστέλλει τη ρενίνη και το RAAS. Θεωρητικά έτσι βελτιώνει τη νεφρική αιμάτωση και την απόκριση στα διουρητικά, όμως μεγάλες κλινικές μελέτες (π.χ. ROSE trial) δεν έδειξαν ουσιαστικό όφελος σε αποσυμφόρηση ή νεφρική λειτουργία, γι’ αυτό και δεν συνιστάται συστηματικά, αλλά μόνο σε επιλεγμένες περιπτώσεις.

Tip: Παρασκευή διαλύματος: 10 amp (Dopamine / Giludop 50 mg/5 mL η καθεμία) → 500 mg. Αφαιρούμε 50 mL από τα 250 mL D5W ή NS και προσθέτουμε τις 10 amp. Τελικός όγκος: 250 mL. Τελική συγκέντρωση: 2000 μg/mL.

Το διάλυμα αυτό  -όπως και όλα- χρειάζεται χορήγηση με αντλία.

Ρυθμοί έγχυσης για ασθενή 75 kg

• 2 μg/kg/min – 3 μg/kg/min → 4.5 mL/hr- 6.8 mL/hr
  

Αιμοδιήθηση

Χρησιμοποιείται σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και αντίσταση στα διουρητικά όταν παραμένει σοβαρή συμφόρηση παρά τη μέγιστη φαρμακευτική αγωγή. Παρότι θεωρητικά προσφέρει πλεονεκτήματα, μεγάλες μελέτες (UNLOAD, CARRESS-HF) δεν έδειξαν όφελος στην επιβίωση και ανέδειξαν κινδύνους όπως υπόταση, νεφρική επιδείνωση και υψηλό κόστος, γι’ αυτό σήμερα εφαρμόζεται επιλεκτικά ως έσχατη λύση.

Υπάρχουν περιπτώσεις όπου τα διουρητικά δεν έχουν την αναμενόμενη δράση. Η αναγνώριση του τύπου της αντίστασης είναι καθοριστική για τη σωστή θεραπευτική προσέγγιση.

Πρακτικό Πρωτόκολλο Διαχείρισης Διουρητικών στην απορρ. ΚΑ με ή χωρίς αντίσταση στα διουρητικά

(τροποποίηση του: University of Washington Heart Failure Program. IV Diuretic Protocol. UW Medicine. Supplemental Figure 1, “UW HEART FAILURE IV Diuretic Protocol.”)

Βήμα 1: Αρχική Δόση

• Η αρχική δόση IV είναι 2,5 φορές μεγαλύτερη από την εξωνοσοκομειακή (per os) ημερήσια δόση.
  
• Δίνεται ως bolus (εφάπαξ) + συνεχής έγχυση.
  
• Διακόψτε ΜΣΑΦ (NSAIDs).

Πίνακας 1

Βήμα	Εξωνοσοκομειακή Δόση (mg/ημέρα)	IV Bolus + Έγχυση (προτιμώμενη)	Εναλλακτική IV Bolus	Συμπληρωματική Θεραπεία (δηλαδή μετολαζόνη)
1ο	0–40 mg	20 mg bolus + 2,5 mg/ώρα	40 mg κάθε 12 ώρες	—
2ο	60–80 mg	40 mg bolus + 5 mg/ώρα	80 mg κάθε 12 ώρες	—
3ο	80–120 mg	80 mg bolus + 10 mg/ώρα	160 mg κάθε 12 ώρες	Ναι
4ο	140–240 mg	120 mg bolus + 15–20 mg/ώρα	200 mg κάθε 8 ώρες	Ναι
5ο	>240 mg	160 mg bolus + 20–30 mg/ώρα	200 mg κάθε 6 ώρες	Ναι
6ο	Bumetanide (αντί φουροσεμίδης)	2–5 mg bolus + 0,5–2 mg/ώρα	1–3 mg κάθε 12 ώρες	Ναι

• Ισοδυναμία δόσεων:
  
  • Φουροσεμίδη PO = Φουροσεμίδη IV x 2 δηλ 40mg PO = 20mg IV
  • Τορσεμίδη PO = Τορσεμίδη IV
  • Βουμετανίδη PO = Βουμετανίδη IV
  • Φουροσεμίδη IV = Τορσεμίδη IV δηλ 20mg Φουροσεμίδη IV = 20mg Τορσεμίδη IV
  • Φουροσεμίδη IV = Βουμετανίδη IV x 20 δηλ 20mg Φουροσεμίδη = 1mg Βουμετανίδη
  • IV Φ : Τ : Β → 20 : 20 : 1
  • PO Φ : Τ : Β → 40 : 20 : 1
  • PO: per os , IV: intravenous
    
• Προσοχή: Μην ξεκινάς μετολαζόνη αν Na <125 mEq/L ή K <3.5
  
• Αν χρειάζεται μετάβαση σε ανώτερο βήμα:
  
  • Όταν χρησιμοποιείται Bumetanide εξωνοσοκομειακά.
    
  • Όταν eGFR <30 ml/min/1,73 m² ή Na ορού <125 mEq/L.
    

Βήμα 2: Τιτλοποίηση Διουρητικών (προσαρμογή ανάλογα με την ανταπόκριση)

Α. Πρώτες 1–3 ώρες

• Urine Na <50 mmol/L → ΑΥΞΗΣΕ τη δόση του διουρητικού (συνήθως διπλασιάζεις την δόση του διουρητικού, περιμένεις 6 ώρες αν συνεχίζει Urine Na <50 mmol/L ή να βγάζει <100ml/h ούρα τότε συνεχίζεις να διπλασιάζεις την δόση μέχρι να φτάσεις τα 400-600mg φουροσεμίδης ή ισοδύναμη δόση άλλου διουρ. αγκύλης) (σημαίνει ότι ο ασθενής δεν αποβάλλει αρκετό νάτριο → το διουρητικό δεν δουλεύει καλά).
  

Β. Πρώτες 6 ώρες

• Αν διούρηση >150 ml/ώρα → ΔΙΑΤΗΡΗΣΕ τη δόση
• Αν διούρηση <150 ml/ώρα → ΑΥΞΗΣΕ τη δόση
• Αν Urine Na <50 mmol/L → ΑΥΞΗΣΕ τη δόση
  

Δηλαδή: Θέλουμε τουλάχιστον ~150 ml/ώρα παραγωγή ούρων. Αν είναι λιγότερο → ανεβάζουμε δόση.

 Γ. Καθημερινή Αξιολόγηση

Με βάση βάρος, νάτριο ούρων και κρεατινίνη:

Τι κάνουμε;	Αλλαγή Βάρους	Urine Na	Κρεατινίνη
Ανέβα ένα βήμα (από τον πίνακα 1)	<1 κιλό/ημέρα	<50 mmol/L	—
Διατήρησε δόση	-1 έως -3 κιλά/ημέρα	≥50 mmol/L	—
Κατέβα ένα βήμα (από τον πίνακα 1)	>3 κιλά/ημέρα	—	>50% αύξηση
Μη-απάντηση εντός 48–72 ωρών	→ Χρειάζεται δεξιός καθετηριασμός

Στόχος: Να χάνει ο ασθενής 1–3 κιλά/ημέρα με επαρκές αποβαλλόμενο νάτριο ούρων.

Δ. Κρεατινίνη Ορού

• Αν αυξηθεί >50% από τη baseline →
  
  • σκέψου μείωση δόσης (δηλ. να κατέβεις ένα βήμα στον πίνακα 1)
    
  • έλεγξε για άλλες αιτίες νεφρικής βλάβης
    
  • κάνε πιο αντικειμενική εκτίμηση όγκου (π.χ. καθετηριασμός δεξιάς καρδιάς)
    

 Ε. Νεφρολογική Εκτίμηση

• Συμβουλεύσου Νεφρολόγο για δύσκολες περιπτώσεις ή αν υπάρχει αμφιβολία.
  

Βήμα 3: Συμπληρωματικές θεραπείες (Adjunctive Therapies)

 Δεν υπάρχει ένδειξη από τα δεδομένα για:

• χαμηλή δόση ντοπαμίνης
  
• χαμηλή δόση νεσιριτίδης
  
• ανταγωνιστές υποδοχέα αγγειοπιεσίνης
  

1ης Γραμμής 

• Όταν Na >125 mEq/L και K+ >3.5 mEq/L
  ➝ Μπορείς να προσθέσεις Μετολαζόνη
  
• Δόση: 2.5–20 mg/ημέρα
  
• Παρακολούθηση: Na+, K+, Cl–, HCO3–
  

2ης Γραμμής

Περίπτωση	Φάρμακο	Δόση	Παρακολούθηση
Αν Μεταβολική αλκάλωση (HCO3– >32) ή Αν Χαμηλό Cl– (<98)	Ακεταζολαμίδη	125–500 mg x 2 την ημέρα	K+, HCO3–, Cr, BUN
Αν Χαμηλό Cl– (<98) ή Αν Υψηλή ουρία (BUN >100)	Υπέρτονο NaCl	2% 250 ml x2 φορές την ημέρα ×2 ημέρες (ή αν σε ΜΕΘ: 3% 150 ml x 2)	Na+, BUN, Cr, Urine Na+
Αν Χαμηλό K+ (<3.5)	Σπιρονολακτόνη	25–200 mg/ημέρα	K+, HCO3–, Cr
Αν έπαιρνε SGLT2i	Συνέχισε MRA, SGLT2i	—	Anion Gap, Na+, BUN, Cr, Ουρικό οξύ

Το παραπάνω πρωτόκολλο είναι τροποποίηση του: University of Washington Heart Failure Program. IV Diuretic Protocol. UW Medicine. Supplemental Figure 1, “UW HEART FAILURE IV Diuretic Protocol.”

Συντελεστές / Δημιουργοί: Τα μέλη της ομάδας Klinikal GOMED

• Συγγραφέας περιεχομένου: Σίκολας Αριστείδης, MD, ειδικευόμενος Καρδιολογίας