Τι είναι οι λιποπρωτεΐνες;

Είναι ένα σύμπλεγμα από πρωτεΐνες (=απολιποπρωτείνες) και λιπίδια (χοληστερόλη, εστεροποιημένη χοληστερόλη, τριγλυκεριδια, φωσφολιπίδια). 

Γιατί τις χρειαζόμαστε;

Διότι τα λιπίδια εξ ορισμού είναι αδιάλυτα στο αίμα. Δεν μπορούν να κυκλοφορήσουν μόνα τους. Σκέψου ότι τα ελεύθερα λιπαρά οξέα κυκλοφορούν στο αίμα συνδεδεμένα στην αλβουμίνη. Έτσι χρειαζόμαστε κάποια μεταφορικά μέσα για τα λιπίδια που κυκλοφορούν στο αίμα. Αυτή την δουλειά κάνουν οι λιποπρωτεΐνες.

Τι δομή έχουν οι λιποπρωτεΐνες;

Είναι σφαιρικά σωματίδια που αποτελούνται στον πυρήνα τους από λιπίδια και γύρω γύρω μία στιβάδα φωσφολιπιδίων (σκέψου σαν κυτταρική μεμβράνη, απλά με μία μόνο στιβάδα φωσφολιπιδίων). Ενδιάμεσα από τα φωσφολιπίδια υπάρχουν κάποια πρωτεινικά μόρια, οι απολιποπρωτείνες, που δίνουν ειδικές λειτουργίες σε κάθε σωματίδιο.

Οι λιποπρωτεΐνες χωρίζονται με βάση την πυκνότητά τους, τι σημαίνει αυτό;

Ενώ κανείς περιμένει η πυκνότητα να σημαίνει πυκνότητα σε λιπίδια που περιέχονται σε κάθε λιποπρωτεΐνη, αυτό δεν ισχύει. Π.χ HDL (High-density lipoprotein) δεν έχει την μεγαλύτερη πυκνότητα σε χοληστερόλη ή άλλα λιπίδια. Η πυκνότητα έχει να κάνει με τον λόγο λιπιδίων/πρωτεϊνών. Έτσι, για να το θυμάσαι όσο πιο πολύ πρωτεΐνη (απολιποπρωτεΐνη) έχει ένα σωματίδιο, τόσο πιο πυκνό είναι. Άρα η πυκνότητα έχει να κάνει με την πρωτεΐνη.

Ποιές μορφές χοληστερόλης έχουμε;

Γενικά θα δούμε ότι η χοληστερόλη υπάρχει σε δύο μορφές: την σκέτη και την εστεροποιημένη. Η εστεροποιημένη μορφή έχει απλά ένα λιπαρό οξύ προσδεδεμένο στην υδροξυλομάδα. Η διαφορά τους είναι ότι η απλή χοληστερίνη έχει ελεύθερη μία πολική υδροξυλομάδα και όταν μπει σε μία λιποπρωτεΐνη θα έχει την τάση να μην μείνει στον πυρήνα της αλλά θα πάει να μπει στην φωσφολιπιδική στιβάδα με την υδροξυλομάδα να προεξέχει έξω από το λιποπρωτεϊνικό μόριο. Αυτό δεν το θέλουμε γιατί καθώς κυκλοφορεί η λιποπρωτεΐνη μπορεί να συγκρούεται με διάφορα κύτταρα με αποτέλεσμα η χοληστερόλη στην επιφάνειά της μέσω της υδροξυλομάδας να μπορεί να μεταφέρεται στα κύτταρα. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχές του μωσαϊκού της μεμβράνης καθώς παραπάνω μόρια χοληστερόλης διαταράσσουν την ρευστότητα της και άρα την λειτουργία των υποδοχέων της.

Έτσι η χοληστερόλη θέλουμε να είναι κυρίως στην εστεροποιημένη της μορφής ώστε να είναι μη πολική και να μένει στον πυρήνα της λιποπρωτεϊνης.

Από την μικρότερη στην μεγαλύτερη πυκνότητα έχουμε:
Χυλομικρά < VLDL < IDL (VLDL remnants) < LDL < HDL

Γενικά έχουμε 3 οδούς: την ενδογενή, την εξωγενή οδό, και την αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης. 

Εξωγενής οδός

Θα ξεκινήσουμε από την εξωγενή οδό. Η έννοια εξωγενής περιγράφει την εξωγενή πρόσληψη χοληστερόλης και λιπιδίων, ενώ η ενδογενής περιγράφει την παραγωγή από το ήπαρ. 

Αυτή ξεκινάει από το έντερο. Στο έντερο πάντα υπάρχει χοληστερόλη έτοιμη για απορρόφηση είτε τρώμε, είτε δεν τρώμε. Αυτό γίνεται διότι από τα 1300 mg χοληστερόλης που πηγαίνουν στο έντερο κάθε μέρα, τα 300mg μόνο προέρχονται από την τροφή μας ενώ τα 1000mg προέρχονται από την χολή. Αυτό εξηγεί γιατί η διαιτική μείωση της χοληστερόλη δεν έχει εντυπωσιακά αποτελέσματα στα επίπεδα της στο αίμα, αφού αποτελεί μικρό ποσοστό της ευρισκομένης χοληστερόλης στο έντερο. Γενικά το 50% της χοληστερόλης θα απορροφηθεί και το άλλο 50% θα απεκκριθεί.

1. Τα λιπίδια που βρίσκονται στο έντερο (τριγλυκερίδια, απαραίτητα ελεύθερα λιπαρά οξέα π.χ λινολενικό, λινολεϊκό οξύ, εστέρες χοληστερόλης, και οι λιποδιαλυτές πρωτεΐνες A,D,E,K). Απορροφούνται από το εντερικό κύτταρο και “πακετάρονται” σε λιποπρωτεΐνες που ονομάζονται χυλομικρά. Αυτές έχουν κυρίως τριγλυκερίδια σε ποσότητα. Να σημειωθεί ότι αποτελούνται μόνο 1% απο πρωτεΐνες και γι’ αυτό θεωρούνται μικρής πυκνότητας. Στην επιφάνεια τους να θυμάσαι ότι μεταξύ των φωσφολιπιδίων έχουν την απολιποπρωτεΐνη ApoB-48. Αυτά απεκκρίνονται στον διάμεσο χώρο και επαναρροφούνται από τα λεμφαγγεία. Μέσο των θωρακικών πόρων μεταφέρονται στο αίμα. 

Να θυμάσαι ότι ποσότητα χοληστερόλης απορροφάται απευθείας από τον υποδοχέα Neiman-Pick C1-like-1 protein (NPC1L1) μέσα στο εντερικό κύτταρο. Αυτός ο υποδοχέας αναστέλλεται από την εζετιμίμπη.

2. Στο αίμα αλληλεπιδρούν τα χυλομικρά (συγκρουόμενα) με μόρια HDL που τους αφήνει στην επιφάνειά τους μόρια ApoC II & ApoE. Έτσι τώρα έχουμε χυλομικρά με ApoB-48, ApoC II & ApoE στην επιφάνειά τους. Θα δούμε παρακάτω γιατί είναι απαραίτητα αυτά τα μόρια. Προς το παρόν απλά κράτα τα στο μυαλό σου.

3. Τα χυλομικρά με το που εκλύονται στην κυκλοφορία του αίματος αρχικά πάνε στους σκελετικούς μύες και στον λιπώδη ιστό (αλλά και στην καρδιά). Εκεί στα τριχοειδή στην επιφάνεια των  ενδοθηλιακών κυττάρων βρίσκεται η λιποπρωτεϊνική λιπάση (LPL). Η ενεργοποίηση της LPL γίνεται από την ApoC II (3α)και την ινσουλίνη. Η LPL διασπά τα τριγλυκερίδια σε γλυκερόλη και ελεύθερα λιπαρά οξέα. Η γλυκερόλη πάει μέσω του αίματος στο ήπαρ για να επαναχρησιμοποιηθεί και τα ελ. λιπαρά οξέα μπαίνουν μέσα στο λιποκύτταρο/μυοκύτταρο για αποθήκευση (αφού ξαναμετατραπούν σε τριγλυκερίδια). Η όλη αυτή διαδικασία διάσπασης των τριγλυκεριδίων γίνεται γιατί δεν μπορούν να απορροφηθούν έτσι όπως είναι. Αυτό που μένει από τα χυλομικρά που δώσανε τα τριγλυκερίδια είναι ένα πιο μικρό σωματίδιο που λέγεται υπόλειμμα Χυλομικρών (remnant) (3β). Χαρακτηριστικά τα υπολείμματα των χυλομικρών ξαναδίνουν στην HDL την ApoC αφού δεν την χρειάζονται πια για να ενεργοποιήσουν την LPL, αλλά κρατάνε την ApoE. Τέλος τα υπολείμματα των χυλομικρών πηγαίνουν στο ήπαρ που απορροφώνται από το ηπαροκύτταρο μέσω της ApoE (που προσδένεται στον ApoE υποδοχέα). Έτσι ότι διατροφικό τριγλυκερίδιο έμεινε από την LPL και ότι χοληστερόλη απορροφήθηκε μπαίνει μέσα στο ηπατοκυτταρο (3γ).

Όλη αυτή η διαδικασία συνοψίζεται με το να θυμάσαι ότι: τα χυλομικρά μπαίνουν την κυκλοφορία και δίνουν τα πιο πολλά τριγλυκερίδια στον λιπώδη ιστό και σχεδόν καθόλου χοληστερόλη. Έπειτα πάνε ώς υπολείμματα στο ήπαρ που δίνουν όλη την χοληστερόλη.

Fun Fuct: H ApoC III σε αντίθεση με την ΙΙ αναστέλλει την LPL. Έτσι έχουν δημιουργηθεί μόρια που αναστέλλουν την ApoC III ώστε να αυξάνεται η δράση της LPL. Η άχρηστη πληροφορία της ημέρας είναι ότι δύο από αυτά τα μόρια είναι τα: Volanesorsen, Olezarsen.

Fun Fuct: Μη-απραγωγή της LPL οδηγεί σε χυλομικροναιμία. Οι ασθενείς μπορεί να έχουν πολύ αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων που υπερβαίνουν τα 2000 mg/dl, οδηγώντας δυνητικά σε παγκρεατίτιδα.

Ενδογενής οδός

4. Το ηπατοκυτταρο ότι χοληστερίνη έλαβε από τα υπολείμματα των χυλομικρών και ότι χοληστερίνη παρήγαγε μαζί με τα τριγλυκερίδια που συνέθεσε ή παρέλαβε τα στέλνει στην περιφέρεια με τα μόρια VLDL (Very Low-Density Lipoprotein). Η VLDL έχει στην επιφάνειά της ApoB-100. Η πρωτείνη MTP παίζει σημαντικό ρόλο στην σύνθεση της VLDL καθώς μαζεύει όλα τα λιπίδια από το κύτταρο και τα πάει στο ενδοπλασματικό δίκτυο όπου τα συνδέει με την ApoB-100. Η λομιταπίδη αναστέλλει την MTP και ρίχνει την χοληστερόλη του αίματος.  Είναι λογικό να σε μπερδεύουν τα μόρια αυτά με τα χυλομικρά. Για την ακρίβεια μοιάζουν αρκετά. Απλά, τα VLDL παράγονται στον ήπαρ ενώ τα χυλομικρά στα εντερικά κύτταρα. Επίσης η VLDL έχει ApoB-100, ενώ τα χυλομικρά ApoB-48.

Σαν ομοιόητα έχουμε ότι με το που βγει η VLDL στην κυκλοφορία ακριβώς όπως τα χυλομικρά λαμβάνουν τα μόρια ApoC II & ApoE από την HDL (4α). Στην συνέχεια πάνε τα μόρια VLDL στα λιποκύτταρα/μυοκύτταρα και αλληλεπιδρούν με την LPL οπως και τα χυλομικρά (4β). Το μόριο VLDL αφού δώσει τα περισσότερα τριγλυκεριδια του χάνει το μέγεθός του και πλέον ονομάζεται υπόλλειμα VLDL (ή IDL: Intermediate-density lipoprotein) (4γ).

IDL

5. H IDL έχει δύο επιλογές: ή θα παραμείνει στην κυκλοφορία και θα μετατραπεί σε LDL (αφού κάνει μία ανταλλαγή με την HDL: η HDL θα δώσει στην IDL εστεροποιημένη χοληστερόλη* και η IDL θα της δώσει πίσω στην ApoE (5α) ή μέσω της apoE θα μπει μέσα στα ηπατοκύτταρα (5β).

* 5α) H HDL όσο κυκλοφορεί στο αίμα μέσω ενός μεταφορέα (CETP-cholesteryl ester transfer protein) “αδειάζει” από εστέρες χοληστερόλης μεταφέροντάς τους σε μόρια που έχουν ApoB (VLDL, VLDL υπολλείματα, IDL, και LDL) σε αντάλλαγμα για τριγλυκερίδια.

LDL

H LDL γενικά δεν προσφέρει ενέργεια στους ιστούς μέσω των τριγλυκεριδίων όπως τα προηγούμενα μόρια, καθώς έχει πολύ μικρή ποσότητα τριγλυκεριδίων.

Η LDL έχει κύριο σκοπό την μεταφορά χοληστερόλης στην περιφέρεια και αποτελείται σχεδόν στο 50% από χοληστερόλη (η λιποπρωτεΐνη με την πιο ψηλή ποσότητα χοληστερόλης). Επίσης αφού δίνει χοληστερόλη και στο τοίχωμα των αγγείων έχει το όνομα της “κακής χοληστερίνης”. Αυτός ο όρος προφανώς είναι για χρήση από το ευρύ κοινό και όχι από τον γιατρό καθώς δεν υπάρχει κακή χοληστερίνη. Η χοληστερίνη/ρόλη είναι χρήσιμη για τις κυτταρικές μεμβράνες, τα χολικά άλατα, την στεροειδογένεση. Η οξειδωμένη LDL που βρίσκεται στις αθηρωματικές πλάκες μπορούμε να πούμε ότι είναι πραγματικά “κακή”. Η οξειδωμένη LDL σχηματίζεται από ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (π.χ. απο φλεγμονή, κάπνισμα) που θα οξειδώσουν συνήθως το μόριο της ApoB-100. Αφού η LDL έχει μόνο ένα τέτοιο μόριο και αφού αυτό πλέον είναι παραλλαγμένο και δεν αναγνωρίζεται από τον υποδοχέα της LDL, η οξειδωμένη LDL μένει στο αίμα, αναγνωρίζεται ως ξένη από τα μακροφάγα του ενδοθηλίου. Τα μακροφάγα μέσω ενδοκυττάρωσης θα προσλάβουν την οξειδωμένη LDL και θα σχηματίσουν τα γνωστά αφρώδη κύτταρα της αθηρωματικής πλάκας.

Να θυμάσαι ότι η κάθε μόριο LDL έχει μόνο ένα μόριο ApoB-100 πάνω της. Το μόριο αυτό την βοηθά να συνδεθεί με τον υποδοχέα της LDL στην επιφάνεια του ηπατοκυττάρου. Αυτό έχει πολύ σημαντικές κλινικές προεκτάσεις ειδικά στην σύγχρονη θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας. Επομένως μην το ξεχάσεις!

Γενικά να θυμάσαι ότι παίζει ρόλο το μέγεθος αλλά και ο αριθμός των μορίων LDL. Αν έχεις δηλαδή δύο ασθενείς με 150 mg/dl LDL: ο ένας μπορεί να έχει μεγάλα μόρια LDL και λίγα ενώ ο άλλος μικρά και περισσότερα. Ο δεύτερος με τα περισσότερα μόρια έχει σαφώς πιο αυξημένο αθηροσκληρωτικό κίνδυνο καθώς έχει και περισσότερα μόρια ApoB-100.

Άρα η τάση σήμερα είναι εκτός από την συγκέντρωση της LDL να μετράμε και την ApoB. Αυτή όπως είπαμε μας λέει πόσα αθηρογόνα μόρια εχουμε! Η μέτρηση της ApoB στο αίμα μας μετράει και την ApoB-100 και την ApoB-48.

Θυμήσου ότι κάθε μόριο LDL έχει μόνο ένα μόριο ApoB-100 πάνω της.

Η LDL για να απορροφηθεί από το ηπατοκύτταρο συνδέεται με τον υποδοχέα της και μέσω ενδοκυττάρωσης μπαίνει μέσα στο κύτταρο. Στην συνέχεια ο υποδοχέας της επιστρέφει στην επιφάνεια του ηπατοκυττάρου. Εκεί αναστέλλει το ένζυμο HMG-CoA αναγωγάση, ασκεί αρνητική επίδραση στην έκφραση του γονιδίου του υποδοχέα της και προάγει την ξανα-εστεροποίησή της και αποθήκευσή της. Γενικά να θυμάσαι ότι όσο πιο πολλά μόρια υποδοχέα LDL έχουμε στην επιφάνεια τόσο πιο μειωμένα τα επίπεδα της χοληστερίνης στο αίμα (αφού περισσότερη LDL απορροφάται από το ηπατοκύτταρο).

Lp(a)

Το 1963 βρέθηκε και ένα άλλο μόριο LDL που λέγεται Lpa. Στην ουσία είναι ένα μόριο LDL που έχει στην επιφανείά της τυλιγμένη μία απολιποπρωτεΐνη α (apo-a). Κατά πάσα πιθανότητα η apo-a φτιάχνεται στο ήπαρ και εκκρίνεται στην κυκλοφορία όπου βρίσκει την LDL και συνδέεται με αυτή. Αυτό που πρέπει να ξέρεις είναι ότι η Lpa είναι πολύ πιο αθηρογόνος από την απλή LDL και αυτό γιατί: αυξάνει τις θρομβώσεις καθώς το μόριο της apo-a μοιάζει με το πλασμινογόνο ενώ επίσης μεταφέρει μεγάλο αριθμό οξειδωμένων φωσφολιπιδίων που ενεργοποιούν την φλεγμονή στα ενδοθηλιακά κύτταρα.

Το 20% του πληθυσμού έχει αυξημένη Lpa. Κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο αλλά αυτό δεν είναι απόλυτο. Η συγκέντρωσή της στο αίμα καθορίζεται γενετικά και δεν αλλάζει με την διατροφή ή την λήψη στατινών (ίσα ίσα με την στατίνη μπορεί να ανέβει λίγο). Lpa >50 mg/dl θεωρούνται σημαντικά για να αυξήσουν τον κίνδυνο για αθηροσκλήρωση.

Να θυμάσαι ότι στην επιφανεια των ηπατοκυττάρων αλλά και ελεύθερα στο αίμα υπάρχουν μόρια του ενζύμου PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9). Τα μόρια αυτά συνδέονται με την LDL και τον υποδοχέα της και στην ουσία όταν γίνει η ενδοκυττάρωση εμποδίζουν τον υποδοχέα από το να επιστρέψει στην επιφάνεια της μεμβράνης και έτσι καταστρέφεται στον λυσόσωμα. Η αναστολή του PCSK9 οδηγεί επομένως σε μειωμένη καταστροφή των LDL υποδοχέων και άρα αυξημένης πρόσληψης χοληστερόλης από τον ηπαροκύτταρο. 

HDL

Η HDL παράγεται από το ήπαρ και έχει τις ApoA-1 καθώς και τις  ApoC II & ApoE που στην ουσία είπαμε ότι παροδικά μέσω συγκρούσεων τις δίνει στα χυλομικρά και τις VLDL. Η HDL αποτελείται 50% από πρωτεΐνες γι αυτό και είναι υψηλής πυκνότητας! Η HDL σε αντίθεση με την LDL έχει την τάση να παίρνει μόρια χοληστερόλης από την περιφέρεια και να τα πηγαίνει στο ήπαρ (μέσω του υποδοχέα SR-B1). Για να το κάνει αυτό πρέπει να μην έχει μόρια χοληστερόλης στην επιφάνειά της. Πρέπει όλα τα μόρια χοληστερίνης να είναι εστεροποιημένα και μη πολικά (υδρόφοβα) στον πυρήνα της. Αυτό θα βοηθήσει το μόριο της HDL να μαζεύει πιο πολλά μόρια χοληστερόλης από την περιφέρεια. Η εστεροποίηση της χοληστερόλης γίνεται με την LCAT (Lecithin–cholesterol acyltransferase) η οποία κυκλοφορεί ως ένζυμο ελεύθερη στο αίμα και ενεργοποιείται όταν έρθει σε επαφή στην επιφάνεια της HDL από την ApoA-1. Έτσι συνδέει τα μόρια της χοληστερόλης που βρίσκονται στην επιφάνεια της HDL με ένα μόριο ελ. λιπαρού οξέος και έτσι τα εστεροποιεί και αυτά αυτόματα πάνε στον πυρήνα της HDL.  Επομένως λέγεται “καλή χοληστερίνη”. 

Επίσης η HDL όσο κυκλοφορεί στο αίμα μέσω ενός μεταφορέα (CETP-cholesteryl ester transfer protein) “αδειάζει” από εστέρες χοληστερόλης μεταφέροντάς τους σε μόρια που έχουν ApoB (VLDL, VLDL υπολλείματα, IDL, και LDL) σε αντάλλαγμα για τριγλυκερίδια.

Tip

Η χοληστερίνη που μετράμε στις βιοχημικές εξετάσεις είναι το άθροισμα των VLDL, LDL, HDL και Lp(a).

• 3 λιποπρωτεΐνες φτιάχνονται από κάποιο όργανο:
  χυλομικρά = έντερο, VLDL,HDL = ηπαρ

• 3 λιποπρωτεΐνες είναι υπολείμματα: υπολείμματα χυλομικρών, IDL, LDL

Συντελεστές / Δημιουργοί: Τα μέλη της ομάδας Klinikal GOMED

• Συγγραφέας περιεχομένου: Σίκολας Αριστείδης, MD, ειδικευόμενος Παθολογίας σε αναμονή για Καρδιολογία
• Reviewer: Κυριακούλη Ιωάννα, MD, ειδικευόμενη Καρδιολογίας