Λέμφωμα Non-Hodgkin

Τα λεμφώματα συνιστούν μια ετερογενή ομάδα αιματολογικών κακοηθειών προερχόμενες από τα λεμφοκύτταρα, που διακρίνονται σε 2 μεγάλες κατηγορίες: τα Hodgkin (HL) και τα non-Hodgkin (NHL). Σε συνέχεια του προηγούμενου άρθρου στο οποίο προσεγγίστηκε η πρώτη εκ των 2 κατηγοριών, στο παρόν θα αναλυθεί η δεύτερη, η οποία και περιλαμβάνει -όπως φανερώνει το όνομά της- όλα τα υπόλοιπα λεμφώματα εκτός του Hodgkin. Λόγω του εύρους τους, τα NHL μπορούν να ταξινομηθούν περαιτέρω βάσει του λεμφοκυττάρου από το οποίο εξορμώνται (Β, Τ ή ΝΚ), της εντόπισής τους (λεμφαδενική ή εξωλεμφαδενική) και του βαθμού κακοήθειάς τους. Η διάγνωση τίθεται με βιοψία του πάσχοντος ιστού και με μια σειρά εξετάσεων που ταυτοποιούν τον εκάστοτε υπότυπο ενώ η θεραπεία συνήθως περιλαμβάνει τον συνδυασμό χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας.

Περιεχόμενα

Ταξινόμηση

Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) ταξινομεί τα NHL βάσει του λεμφοκυττάρου προέλευσης (Β & Τ/ΝΚ) και περιλαμβάνει συνολικά >90 υποτύπους.

Από ώριμα Β-λεμφοκύτταρα	Από ώριμα Τ-λεμφοκύτταρα ή ΝΚ κύτταρα
Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL)/ Λέμφωμα από μικρά λεμφοκύτταρα (SLL)	Τ-προλεμφοκυτταρική λευχαιμία
Μονοκλωνική Β-λεμφοκυττάρωση	Τ-λευχαιμία από κοκκιώδη λεμφοκύτταρα
B-προλεμφοκυτταρική λευχαιμία	Χρόνια λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή των ΝΚ κυττάρων
Σπληνικό λέμφωμα οριακής ζώνης	Επιθετική ΝΚ λευχαιμία
Λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων	Συστημικό EBV-θετικό Τ-λέμφωμα παιδικής ηλικίας
Σπληνικό/-ή λέμφωμα/λευχαιμία μη άλλως προσδιοριζόμενο/-ηΔιάχυτο σπληνικό λέμφωμα του ερυθρού πολφού από μικρά κύτταραVariant-μορφή λευχαιμίας εκ τριχωτών κυττάρων	Λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή προσομοιάζουσα σε υδρογονανθράκωση (Hydroa vacciniforme)
Λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμαΜακροσφαιριναιμία Waldenström	Τ-λέμφωμα/λευχαιμία ενηλίκων (ATLL)
Μονοκλωνική γαμμαπάθεια άγνωστης σημασίας (MGUS)IgMIgG/IgA	Εξωλεμφαδενικό ΝΚ- ή Τ-λέμφωμα ρινικού τύπου
Νόσος βαρέων αλύσων (μ-, γ-, α-)	Τ-λέμφωμα σχετιζόμενο με εντεροπάθεια
Πλασματοκυτταρικό μυέλωμα / Πλασματοκύττωμα	Μονόμορφο επιθηλιοτροπικό εντερικό Τ-λέμφωμα
Νόσοι εναπόθεσης μονοκλωνικών ανοσοσφαιρινών	Χαμηλής κακοήθειας Τ-λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή του ΓΕΣ
Εξωλεμφαδενικό λέμφωμα τύπου MALT από κύτταρα της οριακής ζώνης	Ηπατοσπληνικό Τ-λέμφωμα
Λεμφαδενικό λέμφωμα από κύτταρα της οριακής ζώνης	Τ-λέμφωμα τύπου υποδερματίτιδας
Οζώδες λέμφωμα (FL)In situ οζώδης νεοπλασίαΟζώδες λέμφωμα τύπου δωδεκαδακτύλου	Σπογγοειδής μυκητίαση
Παιδιατρικού τύπου οζώδες λέμφωμα	Σύνδρομο Sézary
Λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα με αναδιάταξη IRF4 (LBCL-IRF4)	Πρωτοπαθής δερματική CD30+ Τ-λεμφοϋπερπλαστική διαταραχήΛεμφωματοειδής βλατίδωσηΠρωτοπαθές αναπλαστικό λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα
Πρωτοπαθές δερματικό Β-κυτταρικό λέμφωμα βλαστικού κέντρου (PCFCL)	Πρωτοπαθές δερματικό γδ Τ-λέμφωμα
Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (MCL)	Πρωτοπαθές δερματικό CD8+ επιθετικό επιδερμοτροπικό κυτταροτοξικό Τ-λέμφωμα
Νεοπλασία in situ από κύτταρα του μανδύα	Πρωτοπαθές δερματικό CD8+ T-λέμφωμα των άκρων
Διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (DLBCL) μη άλλως προσδιοριζόμενοΜε φαινότυπο προερχόμενο από τα βλαστικά κέντρα Με φαινότυπο ενεργοποιημένων Β-κυττάρων	Πρωτοπαθής δερματική CD4+ λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή με μικρά/μεσαία κύτταρα
DLBCL πλούσιο σε Τ-κύτταρα ή/και ιστιοκύτταρα (T/HRBCL)	Περιφερικό Τ-λέμφωμα μη άλλως προσδιοριζόμενο (PTCL-NOS)
Πρωτοπαθές DLBCL κεντρικού νευρικού συστήματος (PCNSL)	Αγγειοανοσοβλαστικό Τ-λέμφωμα (AITL)
Πρωτοπαθές δερματικό DLBCL, τύπου άκρου ποδός	Οζώδες Τ-λέμφωμα
EBV-θετικό DLBCL μη άλλως προσδιοριζόμενο	Λεμφαδενικό περιφερικό Τ-λέμφωμα με TFH φαινότυπο
EBV-θετικό βλεννογονοδερματικό έλκος	Αναπλαστικό λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα ALK+
DLBCL με συνοδό χρόνια φλεγμονή	Αναπλαστικό λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα ALK-
Λεμφωματοειδής κοκκιωμάτωση	Αναπλαστικό λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα σχετιζόμενο με εμφυτεύματα μαστού
Πρωτοπαθές μεσοθωρακικό (θυμικό) DLBCL (PMBCL)
Ενδαγγειακό λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα
ALK+ λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα
Πλασμαβλαστικό λέμφωμα
Πρωτοπαθές λέμφωμα των ορογόνων κοιλοτήτων
HHV8+ DLBCL μη άλλως προσδιοριζόμενο
Λέμφωμα Burkitt (BL)
Λέμφωμα μιμούμενο Burkitt με 11q εκτροπή
Υψηλής κακοήθειας B-λέμφωμα με αναδιατάξεις MYC και BCL- 2 και/ή BCL-6
Υψηλής κακοήθειας B-λέμφωμα μη άλλως προσδιοριζόμενο
Β-λέμφωμα, αταξινόμητο, με χαρακτήρες ενδιάμεσους μεταξύ DLBCL & λεμφώματος Hodgkin

Σημείωση: Όπως φαίνεται και στην παραπάνω ταξινόμηση, αρκετοί υπότυποι των NHL χαρακτηρίζονται ως λευχαιμίες. Η διάκριση μεταξύ λεμφώματος -που προσβάλλει λεμφαδένες και συμπαγείς ιστούς- και λευχαιμίας -που πρωτίστως προσβάλλει το αίμα και τον μυελό των οστών- είναι σχετική και όχι πάντοτε ξεκάθαρη. Μάλιστα, σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί η ίδια παθοφυσιολογικά νόσος να εκφραστεί και με τις δύο μορφές, με χαρακτηριστικό παράδειγμα την Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (CLL) και το Λέμφωμα από μικρά λεμφοκύτταρα (SLL) – οι δύο οντότητες χαρακτηρίζονται από τον ίδιο γονότυπο και ανοσοφαινότυπο καθώς και την ίδια θεραπεία.

Άλλη μία χρήσιμη ταξινόμηση, κατατάσσει τα NHL σε υψηλής κακοήθειας (“aggressive”) και χαμηλής κακοήθειας (“indolent”). Τα χαμηλής κακοήθειας λεμφώματα έχουν την ικανότητα να μεταπέσουν σε υψηλής κακοήθειας με το πέρασμα του χρόνου.

Aggressive	Indolent
Από Β-λεμφοκύτταρα	Από Β-λεμφοκύτταρα
Διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (DLBCL) μη άλλως προσδιοριζόμενο → 30%Με φαινότυπο προερχόμενο από τα βλαστικά κέντρα (GCB)Με φαινότυπο ενεργοποιημένων Β-κυττάρων (ABC)	Οζώδες λέμφωμα (FL) → 22%
DLBCL πλούσιο σε Τ-κύτταρα ή/και ιστιοκύτταρα (T/HRBCL)	Λέμφωμα από κύτταρα της οριακής ζώνης (MZL)
Πρωτοπαθές DLBCL κεντρικού νευρικού συστήματος (PCNSL)	Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL)/ Λέμφωμα από μικρά λεμφοκύτταρα (SLL)
Πρωτοπαθές δερματικό DLBCL, τύπου άκρου ποδός	Γαστρικό MALT λέμφωμα
EBV-θετικό DLBCL μη άλλως προσδιοριζόμενο	Λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμαΜακροσφαιριναιμία Waldenström
EBV-θετικό βλεννογονοδερματικό έλκος	Λεμφαδενικό λέμφωμα από κύτταρα της οριακής ζώνης
DLBCL με συνοδό χρόνια φλεγμονή	Σπληνικό λέμφωμα από κύτταρα της οριακής ζώνης
Λεμφωματοειδής κοκκιωμάτωση	Λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων (HCL)
Πρωτοπαθές μεσοθωρακικό (θυμικό) DLBCL (PMBCL)	Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (MCL)
Ενδαγγειακό λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα
ALK+ λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα
Πλασμαβλαστικό λέμφωμα
Πρωτοπαθές λέμφωμα των ορογόνων κοιλοτήτων
HHV8+ DLBCL μη άλλως προσδιοριζόμενο
Λέμφωμα Burkitt (BL)
Λέμφωμα μιμούμενο Burkitt με 11q εκτροπή
Υψηλής κακοήθειας B-λέμφωμα με αναδιατάξεις MYC και BCL- 2 και/ή BCL-6
Υψηλής κακοήθειας B-λέμφωμα μη άλλως προσδιοριζόμενο
Β-λέμφωμα, αταξινόμητο, με χαρακτήρες ενδιάμεσους μεταξύ DLBCL & λεμφώματος Hodgkin
Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (MCL) → συχνότερο ως aggressive
Από Τ-λεμφοκύτταρα	Από Τ-λεμφοκύτταρα
Περιφερικό Τ-λέμφωμα (PTCL-NOS)	Σπογγοειδής μυκητίαση
Αγγειοανοσοβλαστικό (AITL)	Σύνδρομο Sézary
Τ-λέμφωμα σχετιζόμενο με εντεροπάθεια
Ηπατοσπληνικό Τ-λέμφωμα

Επιδημιολογία

Τα NHL αποτελούν τις πιο κοινές αιματολογικές κακοήθειες (περίπου 10 φορές συχνότερα από τα HL). Η επίπτωση συνολικά αυξάνεται με την πάροδο της ηλικίας (μέση ηλικία → 67 έτη). Τα πιο συχνά είναι αυτά που εξορμώνται από Β-λεμφοκύτταρα (85% των NHL), με κυριότερους εκπροσώπους το DLBCL που είναι το πλέον συχνό στους ενήλικες και το FL, το οποίο είναι το πιο συχνό χαμηλής κακοήθειας NHL. Τα ΝΚ/Τ λεμφώματα αντιπροσωπεύουν το υπόλοιπο 15% του συνόλου και το πιο συχνό εξ’αυτών είναι το περιφερικό Τ-λέμφωμα (PTCL-NOS).

Επιπλέον, παρατηρείται ποικιλομορφία σχετικά με τη γεωγραφική κατανομή ορισμένων υποτύπων. Χαρακτηριστικά, το λέμφωμα Burkitt, και συγκεκριμένα η ενδημική μορφή του που είναι EBV+, είναι πολύ πιο συχνή στην Αφρική (~50 φορές συχνότερη από ό,τι στις ΗΠΑ) με υψηλότερη επίπτωση στις ηλικίες 4-7 έτη και επικράτηση στα αρσενικά άτομα (αγόρια : κορίτσια = 2:1). Αντιθέτως, η σποραδική μορφή του συναντάται περισσότερο στην Ευρώπη και στις ΗΠΑ, κυρίως σε Καυκάσιους άνδρες (άνδρες : γυναίκες = 3-4:1). Ακόμη, το FL καθώς και το MCL είναι πιο συχνά στις δυτικές χώρες ενώ τα Τ λεμφώματα είναι γενικά πιο κοινά στην Ασία.

Όσον αφορά στα παιδιά, τα NHL αποτελούν τον 5ο πιο συχνό τύπο παιδιατρικού καρκίνου στις ηλικίες < 15 ετών ενώ συνιστούν το 7% των κακοηθειών παιδικής ηλικίας και <1% των κακοηθειών βρεφικής ηλικίας στις ανεπτυγμένες χώρες. Συνήθως, τα λεμφώματα αυτών των ηλικιών είναι υψηλής κακοήθειας.

Αιτιολογία

Μεταξύ των αιτιολογικών παραγόντων για την ανάπτυξη NHL βρίσκονται οι εξής:

- Χρωμοσωμικές ανωμαλίες & γονιδιακές μεταλλάξεις: Παραδείγματα που σχετίζονται με συγκεκριμένους τύπους λεμφωμάτων παρατίθενται παρακάτω:

Υπότυπος	Μετάλλαξη
FL	t(14;18) → υπερέκφραση του Bcl-2 → αναστολή απόπτωσηςΜεταλλάξεις: CREBBP
CLL	Απαλείψεις 13p, 11q, 17pΤρισωμία 12
HCL	Μεταλλάξεις του BRAF γονιδίου (>99%)
Γαστρικό MALT λέμφωμα	t(11;18), t(1;14)
DLBCLGCB ABC	Bcl-2, Bcl-6, p53, CREBBPt(14;18)t(3;14)
MCL	t(11;14) → υπερέκφραση κυκλίνης D1 → προαγωγή κυττάρων στη φάση S του κύκλου Μεταλλάξεις: ATM, TP53
BL	t(8;14) στο 75% → υπερέκφραση c-myc → επαγωγή μεταγραφής, t(2;8), t(8;22)
Αναπλαστικό λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα	t(2;5)
Λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα	Μετάλλαξη γονιδίου MYD88 (>90%)

- Λοιμώξεις:
  - - Ιογενείς:
      - EBV → BL, Υψηλής κακοήθειας ΝΚ λευχαιμία, AITL
      - HIV → Β-λέμφωμα υψηλής κακοήθειας, Πρωτοπαθές λέμφωμα ΚΝΣ
      - HTLV-1 → ATLL
      - HCV → MZL
      - HHV-8 → Πρωτοπαθές λέμφωμα των ορογόνων κοιλοτήτων
  - - Βακτηριακές
      - H. pylori → Γαστρικό MALT λέμφωμα
  - - Πρωτοζωικές
      - P. falciparum → BL

- Αυτοάνοσες παθήσεις: πχ θυρεοειδίτιδα Hashimoto, ρευματοειδής αρθρίτιδα
  - - Το MZL και το Αγγειοανοσοβλαστικό λέμφωμα σχετίζονται με αυτοάνοσα νοσήματα.

- Ανοσοανεπάρκεια: πχ συγγενείς ανοσοανεπάρκειες, AIDS, προηγούμενη λήψη χημειοθεραπείας ή ανοσοκατασταλτικής αγωγής

- Φάρμακα: φαινυτοΐνη, διγοξίνη, αντι-TNF παράγοντες

- Τοξικοί παράγοντες: ακτινοβολία, αρωματικοί υδρογονάνθρακες (πχ βενζένιο), παρασιτοκτόνα, βαφές, διαλύτες κ.α.

Κλινική εικόνα

Τα NHL έχουν ποικίλη συμπτωματολογία-σημειολογία, ανάλογα με την επέκταση της νόσου.

- Ασύμμετρη ανώδυνη λεμφαδενοπάθεια → πάνω από τα ⅔ των ασθενών: μπορεί να αφορά πολλαπλούς λεμφαδένες σε 1 ή περισσότερες λεμφαδενικές περιοχές
  - - Σε επιθετικά NHL η λεμφαδενοπάθεια επέρχεται ταχέως
  - - Σε χαμηλής κακοήθειας NHL, η λεμφαδενοπάθεια εξελίσσεται σε βάθος μηνών-ετών

- Β-συμπτώματα (νυχτερινή εφίδρωση, πυρετός, απώλεια βάρους >10% σε 6 μήνες)
  - - Συχνότερη στα επιθετικά NHL – Υποδηλώνει συνήθως διάχυτη νόσο
  - - Λιγότερο συχνή στα NHL από ό,τι στα HL

- Στοματοφαρυγγική προσβολή (5-10%) → διόγκωση δακτυλίου Waldeyer

- Κυτταροπενίες (είτε λόγω διήθησης μυελού των οστών είτε λόγω σπληνικής καταστροφής) + συνοδές εκδηλώσεις: συχνότερα σε χαμηλής κακοήθειας NHL
  - - Αναιμία
  - - Αιμορραγικές εκδηλώσεις
  - - Αυξημένη επιρρέπεια σε λοιμώξεις

- Ηπατομεγαλία – Σπληνομεγαλία: συχνότερα σε χαμηλής κακοήθειας λεμφώματα
  - - Μαζική σπληνομεγαλία χαρακτηρίζει τη Λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων (HCL) !

- Αν και σπάνιο ως φαινόμενο, ενδέχεται η νόσος να είναι εντελώς ασυμπτωματική για πολλά χρόνια κι ως εκ τούτου η πρώτη εκδήλωση να είναι κάποια επείγουσα κατάσταση όπως το Σύνδρομο λύσης όγκου, η Υπερασβεστιαιμία (στο πλαίσιο παρανεοπλασματικού συνδρόμου), η Συμπίεση νωτιαίου μυελού, το Σύνδρομο άνω κοίλης κ.α.

- Σε εξωλεμφαδενική νόσο (~50% δευτεροπαθής, 10-30% πρωτοπαθής), ενδέχεται να εμφανιστούν συμπτώματα από τα εμπλεκόμενα συστήματα:
  - - ΓΕΣ → η πιο κοινή εξωλεμφαδενική θέση μετά τον μυελό των οστών: πχ αιμορραγίες, αίσθημα πρώιμου κορεσμού, εικόνα οξείας κοιλίας
  - - Δέρμα (πρωτοπαθές δερματικό NHL ή δευτεροπαθής διήθηση): πχ εξάνθημα, πλάκες, έλκη
      - Κυρίως στη Σπογγοειδή μυκητίαση & στο Σύνδρομο Sézary (λευχαιμική μορφή της πρώτης)
  - - ΚΝΣ: πχ κεφαλαλγία, εστιακά νευρολογικά συμπτώματα
  - - Θυρεοειδής: πχ όζοι, βρογχοκήλη
  - - Όρχεις
  - - Οστά
  - - Νεφροί

Συνήθως αφορά στα επιθετικά και ταχέως εξελισσόμενα NHL !

Διάγνωση

Προκειμένου να τεθεί η υποψία για NHL, συνεκτιμάται η κλινική εικόνα του ασθενούς σε συνδυασμό με εργαστηριακό και απεικονιστικό έλεγχο που συνάδει με την εν λόγω διάγνωση. Η επιβεβαίωση, ωστόσο, πραγματοποιείται με βιοψία.

- Ο εργαστηριακός έλεγχος μπορεί να αναδείξει τα εξής:
  - - Γενική αίματος (CBC):
      - RBC: πιθανή η εμφάνιση αναιμίας
      - PLT: θρομβοπενία (συνήθως) ή θρομβοκυττάρωση
      - WBC: αυξημένα ή μειωμένα (με λεμφοκυτταρική επικράτηση)
  - - Βιοχημικός έλεγχος: ίσως επηρεασμένη νεφρική λειτουργία
  - - Υπερασβεστιαιμία
      - Συναντάται σε Τ-λέμφωμα των ενηλίκων
  - - Επηρεασμένη ηπατική λειτουργία επί ηπατικής διήθησης ή πρωτοπαθούς ηπατικής νόσου: συνήθως ALP >> AST, ALT
  - - Δείκτες ενεργότητας νόσου: ↑ουρικό, ↑LDH, ↑β2-μικροσφαιρίνη, ↑CRP-ΤΚΕ
  - - Ορολογικός έλεγχος για ιούς: έλεγχος για HIV, HBV, HTLV-1 κ.α.
      - Η νόσηση από HIV συσχετίζεται με πολλούς τύπους λεμφώματος και αυξημένη πιθανότητα προσβολής του ΚΝΣ!
  - - Επίχρισμα περιφερικού αίματος: σε μερικούς ασθενείς ενδέχεται να αναδείξει τα λεμφωματικά κύτταρα

- Η ιστοπαθολογική διερεύνηση απαιτεί τη λήψη ιστού ικανού μεγέθους προκειμένου να διατηρηθεί άθικτη η αρχιτεκτονική του ιστού και συνακόλουθα να αναγνωριστεί ο υπότυπος. Αν η αρχική βιοψία είναι αρνητική σε ασθενή με συμπτωματολογία που παραπέμπει έντονα σε λέμφωμα, έχει νόημα η λήψη μεγαλύτερου ιστοτεμαχίου κι η επανάληψη του ελέγχου.

Σε λεμφαδενική νόσο, είναι επιτακτική η ανάγκη επιλογής του κατάλληλου αδένα προς βιοψία, όπως είναι ένας λεμφαδένας με αξιοσημείωτη (διάμετρος > 2 cm) και προοδευτική διόγκωση ή που έχει παραμείνει για >4-6 εβδομάδες. Τις περισσότερες φορές γίνεται αφαίρεση ολόκληρου του λεμφαδένα ή βιοψία με κόπτουσα βελόνη (core needle biopsy). Δεν προτιμάται η βιοψία δια λεπτής βελόνης (FNA) καθώς δεν παρέχει επαρκές δείγμα ιστού ώστε να τεθεί αξιόπιστα η διάγνωση του λεμφώματος.

Σε εξωλεμφαδενική νόσο, προτιμώνται οι βιοψίες υπό ενδοσκοπική ή υπερηχογραφική καθοδήγηση.

- Σε μια βιοψία, θα εξεταστούν 3 βασικές παράμετροι:
  - - Ιστοπαθολογία: λεπτομέρειες της μορφολογίας των κυττάρων και του μοτίβου διήθησης του εκάστοτε ιστού (πχ διάχυτη, οζώδης) – Ορισμένοι υπότυποι έχουν χαρακτηριστικές ιστολογικές εικόνες:

BL	Μοτίβο “έναστρου ουρανού” : διάσπαρτα μεγάλα μακροφάγα μεταξύ μονόμορφων νεοπλασματικών Β-λεμφοκυττάρων μεσαίου μεγέθους
FL	Κεντροκύτταρα : μικρά λεμφοκύτταρα με εντομή του πυρήναΚεντροβλάστες : μεγάλα λεμφοκύτταρα με αραιοχρωματικούς πυρήνες και >1 περιφερικούς πυρηνίσκους
Σ. Sézary	Κύτταρα Sézary : CD4+ Τ-λεμφοκύτταρα με μοναδικό “εγκεφαλοειδή” πυρήνα

- Ανοσοφαινότυπος (με κυτταρομετρία ροής, ανοσοϊστοχημεία): αναγνώριση αντιγόνων επιφανείας που καθορίζουν τον κυτταρικό τύπο προέλευσης πχ: Β-λεμφώματα → CD20+ ενώ Τ-λεμφώματα → CD3+.

Το ανοσοφαινοτυπικό προφίλ ορισμένων NHL φαίνεται παρακάτω:

FL	SIg+, CD20+, CD10+, CD23+/-, BCL6+
BL	SIg+, CD20+, CD10+, BCL6+
DLBCL GCB ABC	SIg +/-, CD20+, BCL6+, MUM-SIg +/-, CD20+, BCL6-, MUM+
MCL	SIg+, CD20+, CD5+
CLL/SLL	SIg (ασθενής), CD20+, CD5+, CD23+
MALT λέμφωμα	SIg+, CD20+, CD23+/-, MUM+/-

- Γενετικός έλεγχος: ο έλεγχος του καρυοτύπου και η διενέργεια FISH μπορούν να αναδείξουν χρωμοσωμικές ανωμαλίες ενώ ο μοριακός έλεγχος με PCR μπορεί να φανερώσει γονιδιακές βλάβες

- Η οστεομυελική βιοψία και το μυελόγραμμα ενδείκνυνται στις περισσότερες περιπτώσεις νεοδιαγνωσθέντων NHL.
  - - Εξαίρεση στη σύσταση αυτή αποτελεί το DLBCL, όπου δεν απαιτείται βιοψία αν το PET-CT αναδείξει προσβολή του μυελού των οστών.

- Ο απεικονιστικός έλεγχος είναι αναγκαίος σε όλους τους ασθενείς τόσο για τη σταδιοποίηση της νόσου όσο και αργότερα για την ανταπόκριση στη θεραπεία. Η επιλογή της μεθόδου βασίζεται στον υπότυπο:
  - - Οι περισσότεροι υπότυποι προσλαμβάνουν έντονα FDG, συνεπώς εξέταση εκλογής είναι η PET-CT.
  - - Ορισμένοι υπότυποι (πχ MZL, CLL, σπογγοειδής μυκητίαση, μακροσφαιριναιμία Waldenström) δεν προσλαμβάνουν FDG. Επί υποψίας αυτών των υποτύπων, προτιμάται η ολοσωματική CT με σκιαγραφικό.

- Ενίοτε, γίνεται ακόμη ο έλεγχος για εμπλοκή του ΚΝΣ με MRI ή CT εγκεφάλου και με οσφυονωτιαία παρακέντηση με έλεγχο του εγκεφαλονωτιαίου υγρού. Η συγκεκριμένη διερεύνηση ενδείκνυται σε:
  - - Ασθενείς υψηλού κινδύνου για προσβολή του ΚΝΣ
      - Ηλικία >60 έτη
      - Αυξημένη LDH ορού
      - Προχωρημένη νόσος
      - Εξωλεμφαδενική νόσος (ειδικά αν αφορά σε όρχεις-ωοθήκες, μυελό των οστών, νεφρούς, ρινοφάρυγγα)
  - - Πολύ επιθετικό NHL (συνήθως DLBCL, BL, PTCL-NOS, MCL κ.α.)
  - - Πρωτοπαθές λέμφωμα του ΚΝΣ
  - - Ασθενείς με εστιακά νευρολογικά σημεία & συμπτώματα
  - - Ασθενείς HIV+

Σταδιοποίηση

Η σταδιοποίηση των πρωτοπαθών λεμφαδενικών NHL γίνεται συμψηφίζοντας τα ευρήματα του απεικονιστικού ελέγχου -συνήθως με ακτινογραφία θώρακος και PET/CT- (αριθμός και εντόπιση προσβεβλημένων λεμφαδένων, μέγεθος όγκου, προσβολή ήπατος/σπλήνα) και της μελέτης του μυελού των οστών με οστεομυελική βιοψία και μυελόγραμμα. Ακολουθείται -όπως και στα HL- το σύστημα Lugano, αλλά στην προκειμένη περίπτωση έχει μικρότερο συσχετισμό με την πρόγνωση συγκριτικά με τον ιστολογικό τύπο.

Στάδιο	Περιγραφή
I	Εμπλοκή μίας ομάδας λεμφαδένων (ΙN) ή μίας εξωλεμφαδενικής εστίας (ΙΕ)
II	Η νόσος περιορίζεται στη μία πλευρά του διαφράγματος: εμπλοκή ≥2 ομάδων λεμφαδένων (ΙΙN) ή ≥2 εξωλεμφαδενικών εστιών (ΙΙΕ)
III	Η νόσος επεκτείνεται άνωθεν και κάτωθεν του διαφράγματος: εμπλοκή ≥2 ομάδων λεμφαδένων (ΙΙΙN) ή ≥2 εξωλεμφαδενικών εστιών (ΙΙΙΕ)
IV	Διάχυτη ή πολυεστιακή διασπορά σε ένα ή περισσότερα εξωλεμφαδενικά όργανα ανεξαρτήτως της λεμφαδενικής εμπλοκής

- Ανάλογα με την παρουσία Β-συμπτωμάτων προστίθενται οι δείκτες:
  - - Α → ασυμπτωματικός
  - - Β → παρόντα Β-συμπτώματα

- Στην ογκώδη νόσο (Bulky disease) προστίθεται ο δείκτης X. Ο χαρακτηρισμός αυτός χρησιμοποιείται όταν υπάρχει:
  - - Διεύρυνση μεσοθωρακίου >⅓ του θωρακικού εύρους ή
  - - Μάζα διαμέτρου >10cm ανεξαρτήτως σταδίου

Αντιμετώπιση

Αν κι οι περισσότεροι ασθενείς με πρωτοδιάγνωση NHL χρειάζονται χημειοθεραπεία με ή χωρίς ακτινοθεραπεία, εντούτοις, σε ορισμένα μη επιθετικά λεμφώματα (πχ FL) ενδέχεται να προτιμηθεί η συντηρητική στρατηγική watch-and-wait. Κάποιες βασικές αρχές προσέγγισης είναι οι ακόλουθες:

- Χαμηλής κακοήθειας NHL
  - - Αρχικά στάδια: ακτινοθεραπεία με στόχο την ίαση
  - - Προχωρημένα στάδια: συνήθως παρηγορική χημειοθεραπεία – Εξελίσσονται αργά, επομένως δεν αποτελούν χημειοευαίσθητες νόσους.

- Υψηλής κακοήθειας NHL: συνήθως χημειοθεραπεία με στόχο την ίαση
  - - Ορισμένοι ασθενείς ίσως επωφεληθούν από σπληνεκτομή ή μεταμόσχευση στελεχιαίων κυττάρων.
  - - Απαραίτητη είναι η παροχή υποστηρικτικής θεραπείας: πχ επαρκής ενυδάτωση και θερμιδική πρόσληψη, αντιμετώπιση της σχετιζόμενης με τη χημειοθεραπεία ναυτίας και άλλων επιπλοκών αυτών των φαρμάκων, θρομβοπροφύλαξη

Συντηρητική αντιμετώπιση:

- Ακτινοθεραπεία: περιλαμβάνει αφενός τη συμβατική, αφετέρου την ανοσοακτινοθεραπεία (=ειδικά για αντιγόνα του όγκου μονοκλωνικά αντισώματα συζεύγνυνται με ραδιενεργά νουκλεοτίδια, με αποτέλεσμα υψηλές δόσεις ακτινοβολίας να στοχεύουν αποκλειστικά τον όγκο, αποφεύγοντας τη βλάβη παρακείμενων ιστών) – Μπορεί να χρησιμοποιείται αποσκοπώντας είτε στην ίαση είτε στο πλαίσιο παρηγορικής φροντίδας.

- Χημειοθεραπεία:
  - - Συστημική: τα ευρέως χρησιμοποιούμενα σχήματα συνήθως περιλαμβάνουν συνδυασμό χημειοθεραπευτικών φαρμάκων, κορτικοστεροειδών και ανοσοθεραπευτικών παραγόντων
      - Το σχήμα CHOP (κυκλοφωσφαμίδη – δοξορουβικίνη – βινκριστίνη – πρεδνιζόνη) με την προσθήκη του Rituximab (R-CHOP) είναι το πιο συχνά χορηγούμενο σχήμα στα NHL, τόσο σε επιθετικά (πχ DLBCL) όσο και σε λιγότερο επιθετικά (πχ οζώδες)
  - - Ενδορραχιαία: η έγχυση μεθοτρεξάτης ενδοθηκικά μπορεί να αποβεί ωφέλιμη σε ασθενείς με λεπτομηνιγγικές μεταστάσεις ή ως προφύλαξη του ΚΝΣ

- Ανοσοθεραπεία: Αν και το πεδίο της ανοσοθεραπείας στην αντιμετώπιση των NHL βρίσκεται ακόμη σε εξέλιξη, ορισμένοι φαρμακευτικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται είναι οι ακόλουθοι:
  - - Αντι-CD20 μονοκλωνικά αντισώματα (Rituximab / Ofatumumab / Obinutuzumab) → Ένδειξη στα Β-λεμφώματα (καθώς είναι CD20+)
  - - Αναστολείς BTK (πχ ibrutinib) & PI3K πρωτεϊνών (πχ idelalisib) → Ένδειξη στη CLL/SLL
  - - Αναστολείς BCL-2 (πχ Venetoclax/Venclyxto) → Ένδειξη στη CLL/SLL
  - - Αναστολείς κινασών πχ ALK (πχ rizotinib) → Ένδειξη σε αναπλαστικό λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα
  - - Θεραπεία με CAR-T κύτταρα: Συλλέγονται Τ-λεμφοκύτταρα από τον ασθενή και τροποποιούνται γενετικά ώστε να εκφράζουν στην επιφάνειά τους τον υποδοχέα χιμαιρικού αντιγόνου (CAR) → επανεισάγονται στον ασθενή μετά από πολλαπλασιασμό τους → τα κύτταρα έχουν “εκπαιδευτεί” να αναγνωρίζουν αντιγόνα επιφάνειας των καρκινικών κυττάρων
      - Οι CAR-T cell θεραπείες που έχουν εγκριθεί από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) είναι οι Yescarta, Breyanzi, Kymriah, Tecartus (στοχεύουν στο CD19) και Carvykti (στοχεύει στο BCMA).
      - Ενδείκνυται σε περιπτώσεις ασθενών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική στη θεραπεία νόσο.

Χειρουργική αντιμετώπιση:

- Σπληνεκτομή: χρήσιμη σε ασθενείς με Β-λεμφώματα με σπληνική συμμετοχή (πχ σπληνικό MZL, HCL)

- Εκτομή όγκου: σε επιλεγμένους ασθενείς με συγκεκριμένους υποτύπους (πχ πρώιμο γαστρικό MALT λέμφωμα αρνητικό για H.pylori, πρωτοπαθές ηπατικό λέμφωμα)

Μεταμόσχευση στελεχιαίων κυττάρων:

- Συνιστά επιλογή σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική νόσο επί ορισμένων υποτύπων (πχ DLBCL, MCL, από ώριμα Τ-λεμφοκύτταρα)

Ενδεικτικά παρατίθενται οι θεραπευτικές προσεγγίσεις ορισμένων υποτύπων NHL:

DLBCL	Συστημική χημειοθεραπεία με R-CHOP που μπορεί να συνδυαστεί με ακτινοθεραπεία (για εντοπισμένη νόσο) ή με προφύλαξη ΚΝΣ
BL	Επιθετική συστημική χημειοθεραπεία με πολλαπλούς παράγοντες που δεν παρουσιάζουν διασταυρούμενη ανθεκτικότητα (πχ κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη)
MCL	R-CHOP + κυταραβίνη ή μπενταμουστίνη + Rituximab
FL Πρώιμη νόσος Προχωρημένη νόσος	Watch and wait ή ακτινοθεραπεία (επί περιορισμού της νόσου σε 1 πεδίο ακτινοβόλησης) Ανοσοχημειοθεραπεία (R-CHOP , R-CVP) ή ανοσοακτινοθεραπεία
HCL	Χημειοθεραπεία με κλαδριβίνη ή πεντοστατίνη
MALT λέμφωμα – γαστρικό Μη γαστρικό	Θεραπεία εκρίζωσης του H. pylori (ίαση έως και 90%) → επί αποτυχίας ακτινοθεραπεία – χημειοθεραπεία Χειρουργική εκτομή συστήνεται επί εμφάνισης επιπλοκών (πχ απόφραξη, διάτρηση, αιμορραγία). Χημειο-/ακτινοθεραπεία ± χειρουργική αφαίρεση
PTCL-NOS	Χημειοθεραπεία με βάση το CHOP
AITL	Χημειοθεραπεία με βάση το CHOP
Αναπλαστικό από μεγάλα κύτταρα	Χημειοθεραπεία με βάση το CHOP
Σπογγοειδής μυκητίαση – Σ. Sézary Πρώιμη νόσος Προχωρημένη νόσος	Τοπικές δερματικές θεραπείες: πχ PUVA, χημειοθεραπεία με μεχλωραιθαμίνη, στεροειδή και ρετινοειδή Συστημική χημειο-/ανοσοθεραπεία

Πρόγνωση

Η πρόγνωση των NHL είναι συνήθως χειρότερη από αυτή των HL, αν και ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με τον βαθμό κακοήθειας. Ενδεικτικά, στα χαμηλής κακοήθειας λεμφώματα, η μέση επιβίωση υπολογίζεται σε 6-10 έτη -εκτός εάν υποστούν μεταμόρφωση σε υψηλής κακοήθειας- ενώ στα υψηλής κακοήθειας η επιβίωση περιορίζεται συνήθως σε μήνες. Επιπλέον, τα Τ/ΝΚ λεμφώματα έχουν χειρότερη πρόγνωση συγκριτικά με τα Β κυτταρικής αρχής.

Για τα NHL χρησιμοποιείται ο Διεθνής Προγνωστικός Δείκτης (IPI) που προβλέπει τη συνολική επιβίωση μετά τη θεραπεία. Υπολογίζεται με τις παρακάτω παραμέτρους:

- Ηλικία >60 έτη

- Γενική κατάσταση σύμφωνα με την ταξινόμηση ECOG ≥2

- LDH

- Στάδιο III-IV

- Εξωλεμφαδενική νόσος

Δίνεται 1 μονάδα (0-5) για κάθε παράμετρο που είναι παρούσα κι η διαστρωμάτωση του κινδύνου διαμορφώνεται ως εξής:

- 0-1 → Low risk

- 2 → Intermediate risk

- ≥3 → High risk

Ακόμη, η παρουσία ανοσοανεπάρκειας (συγγενούς ή επίκτητης) σχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης λεμφώματος και φτωχή ανταπόκριση στη θεραπεία.

Συντελεστές / Δημιουργοί: Τα μέλη της ομάδας Klinikal GOMED

- Συγγραφέας περιεχομένου: Μιχαέλα Ψαρομμάτη, MD

- Coordinator: Σίκολας Αριστείδης, MD, ειδικευόμενος Καρδιολογίας

Σου άρεσε αυτό το άρθρο;

Κάνε κλικ σε ένα αστέρι για να αξιολογήσεις το άρθρο!

Μέση Βαθμολογία 5 / 5. Αριθμός ψήφων: 3

Δεν υπάρχει καμία ψήφος! Γίνε ο πρώτος/η που θα αξιολογήσει αυτό το άρθρο!