Περίληψη

Το HL αποτελεί μια μονοκλωνική κακοήθεια του λεμφικού ιστού που τυπικά εξορμάται από τα Β-λεμφοκύτταρα. Αν και η νόσος συνήθως αφορά νέους, η επίπτωσή της παρουσιάζει δικόρυφη κατανομή, με κορυφώσεις στην 3η και στην 6η-8η δεκαετία ζωής. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) διακρίνει το HL σε 2 τύπους: το κλασικό HL (CHL) και το οζώδες HL με επικράτηση στα λεμφοκύτταρα (NLPHL). Το κλασικό διακρίνεται  σε 4 περαιτέρω υποτύπους: 

1.Οζώδες σκληρυντικό (Nodular sclerosis) – 70%

2.Μεικτής κυτταρικότητας (Mixed cellularity) – 20-25%

3.Υπότυπος πλούσιος σε λεμφοκύτταρα (Lymphocyte-rich) – 5% 

4.Υπότυπος με εξάντληση των λεμφοκυττάρων (Lymphocyte-depleted) – <1%

Παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη HL αποτελούν το ιστορικό λοιμώδους μονοπυρήνωσης (EBV) και οι ανοσοανεπάρκειες (πχ HIV). Το HL τυπικά εκδηλώνεται με ανώδυνη τραχηλική λεμφαδενοπάθεια, πυρετό, νυχτερινή εφίδρωση και ακούσια απώλεια βάρους. Οι ύποπτοι λεμφαδένες αφαιρούνται και η οριστική διάγνωση τίθεται με την ιστολογική ανάλυση, που χαρακτηριστικά αποκαλύπτει τα παθογνωμονικά κύτταρα Reed-Sternberg (κακοήθη β-λεμφοκύτταρα). Η τροποποιημένη σταδιοποίηση Lugano χρησιμοποιείται για τον καθορισμό του σταδίου του εκάστοτε HL βάσει τόσο της θέσης του λεμφώματος (σε σχέση με το διάφραγμα) όσο και της παρουσίας γενικών συμπτωμάτων. Η θεραπεία συνήθως αποσκοπεί σε ίαση (>80%). Σε πρώιμα στάδια, η αντιμετώπιση περιλαμβάνει την τοπική ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία, ενώ σε πιο όψιμα στάδια – στα οποία η εντοπισμένη ακτινοθεραπεία κρίνεται αναποτελεσματική ή ανέφικτη λόγω της επέκτασης του όγκου -, η χορήγηση εντατικής χημειοθεραπείας συνιστά τη συνήθη πρακτική. Πρόκειται εν γένει για μια από τις καλύτερα διαχειρίσιμες κακοήθειες της ενήλικης ζωής. 

Επιδημιολογία

Η επίπτωση του HL υπολογίζεται σε περίπου 2-3/100.000 στις ΗΠΑ. Αν και μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία, παρουσιάζει χαρακτηριστική δικόρυφη κατανομή στις ηλικίες 25-30 και 50-70 έτη. Ανάλογα με την ηλικία, εμφανίζεται συνηθέστερα και διαφορετικός τύπος HL: στους νεαρούς ενήλικες υπερέχει η εμφάνιση του οζώδους σκληρυντικού λεμφώματος ενώ στους ηλικιωμένους επικρατεί το HL μεικτής κυτταρικότητας. Σε ό,τι αφορά στο φύλο, το ανδρικό φύλο πλήττεται σε μεγαλύτερο βαθμό (άνδρες:γυναίκες = 2:1), ιδιαίτερα στην παιδική ηλικία όπου το 85% των περιπτώσεων HL αφορά σε αγόρια, με μοναδική εξαίρεση τον τύπο της οζώδους σκλήρυνσης, στον οποίο η επίπτωση και στα δύο φύλα είναι ίση.  

Αιτιολογία

Παρότι οι ακριβείς αιτίες είναι άγνωστες, εντούτοις έχουν ταυτοποιηθεί ορισμένοι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη HL:

• Λοίμωξη από EBV: το γονιδίωμα του ιού ανευρέθηκε στα λεμφωματικά κύτταρα σε ποσοστό έως και 45%, αλλά ο ρόλος του στην παθογένεια της νόσου είναι ασαφής
• Λοίμωξη από HIV: x 10 ο κίνδυνος ανάπτυξης
  • Συνυπάρχει σχεδόν πάντα με τον EBV
• Ανοσοανεπάρκεια (πχ μεταμόσχευση οργάνου, λήψη ανοσοκατασταλτικής αγωγής ή χημειοθεραπείας)
• Αυτοάνοσες παθήσεις (πχ ρευματοειδής αρθρίτιδα, σαρκοείδωση)
  • Ωστόσο, δεν είναι απόλυτα διευκρινισμένο το αν σχετίζονται με την ίδια τη νόσο ή την ανοσοκατασταλτική αγωγή.
• Γονιδιακή συνιστώσα: έχει παρατηρηθεί αύξηση του κινδύνου εμφάνισης HL κατά 10 φορές σε αδέρφια του ίδιου φύλου ασθενών με HL 

Κλινική εικόνα

Κλινικά, το HL θα εμφανιστεί με τα εξής:

• Ανώδυνη, ασύμμετρη και ελαστική λεμφαδενοπάθεια: στο 60-70% των ασθενών είναι στον τράχηλο ενώ μπορεί να εμφανιστεί και στους μασχαλιαίους (25-30%), στους βουβωνικούς (8-15%) και στους οπισθοπεριτοναϊκούς. Τυπικά, η νόσος αρχικά περιορίζεται σε μία περιφερική ομάδα λεμφαδένων και σταδιακά επεκτείνεται λεμφογενώς, αιματογενώς ή κατά συνέχεια ιστού στους παρακείμενους λεμφαδένες, οι οποίοι συχνά συντήκονται και δημιουργούν μπλοκ.
  • Ενίοτε και συνήθως σε νεαρές γυναίκες με τον τύπο της οζώδους σκλήρυνσης, παρατηρείται προσβολή των λεμφαδένων του μεσοθωρακίου. Σε τέτοιες περιπτώσεις, ενδέχεται να εμφανιστεί σύνδρομο άνω κοίλης φλέβας καθώς και συμπτώματα όπως θωρακικό άλγος, ξηρός βήχας, πλευριτική συλλογή και δύσπνοια λόγω πιεστικών φαινομένων.
• Μπορεί να συνυπάρχει ηπατομεγαλία ή σπληνομεγαλία λόγω διήθησης των συγκεκριμένων οργάνων
  • Συμπτωματική σπληνομεγαλία (όχι μαζική) εντοπίζεται έως και στο 50% των ασθενών!
• Β-συμπτωματολογία = νυχτερινές εφιδρώσεις, απώλεια βάρους >10% του ΒΣ στο τελευταίο εξάμηνο, πυρετός >38 ^ο C
• Πυρετός Pel-Ebstein = διαλείπων πυρετός με περιόδους εμπυρέτου διάρκειας 1-2 εβδομάδων, ακολουθούμενες από απυρεξία διάρκειας επίσης 1-2 εβδομάδων ( → σπάνιο αλλά σχετικά ειδικό για το HL)
• Άλγος εκλυόμενο από το αλκοόλ (5% των ασθενών): αίσθημα πόνου στους νοσούντες λεμφαδένες μετά από λήψη αλκοόλ → σπάνιο αλλά πολύ ειδικό για το HL)
• Κνησμός

Σε εκτεταμένη/όψιμη νόσο είναι ιδιαίτερα έντονα τα γενικά συμπτώματα (κόπωση-καχεξία, ανορεξία, Β-συμπτώματα, κνησμός κ.α.) ενώ παράλληλα μπορεί να προσβληθούν και άλλα όργανα, όπως ο μυελός των οστών, το δέρμα, οι πνεύμονες, τα οστά και το ΚΝΣ.

Διάγνωση

Η διάγνωση του HL βασίζεται κυρίως στο ιστορικό συνδυαστικά με την κλινική εικόνα και επιβεβαιώνεται με βιοψία λεμφαδένα.

• Από τον εργαστηριακό έλεγχο:
  • Γενική αίματος:
    • ↑ ή ↓ WBC (η προχωρημένη νόσος σχετίζεται με λεμφοπενία)
    • Ουδετεροφιλία (⅓ των ασθενών), ηωσινοφιλία
    • Ορθόχρωμη ορθοκυτταρική αναιμία
    • Αιμοπετάλια: αρχικά φυσιολογικά, σταδιακά ↓
  • Βιοχημικός έλεγχος:
    • ↑ LDH (30-40%)
    • ↑ CRP
    • ↑ ΤΚΕ
    • Υπερασβεστιαιμία (→ πιθανώς λόγω παρανεοπλασματικής παραγωγής βιταμίνης D)

• Ιστολογική εξέταση (βλ. Ιστολογική Ταξινόμηση κατά ΠΟΥ): η βιοψία λεμφαδένα αποτελεί την εξέταση που θέτει οριστικά τη διάγνωση (διότι η FNA δεν παρέχει επαρκή ιστό) με τα ακόλουθα ευρήματα:
  • Κύτταρα Reed-Sternberg (RSCs): πρόκειται για CD15+/CD30+ (CD20-, CD45-) διπύρηνα κύτταρα ή κύτταρα με δίλοβο πυρήνα που δίνουν την εντύπωση “ματιών κουκουβάγιας” λόγω της εικόνας των πυρήνων τους (σκούρο κέντρο με πυκνή χρωματίνη που αντιστοιχεί στον πυρηνίσκο). Είναι παθογνωμονικά του κλασικού HL.
    • Είναι κύτταρα που προέρχονται από το βλαστικό κέντρο ενός λεμφοζιδίου 
  • Κύτταρα Hodgkin: μονοπύρηνα Β-λεμφοκύτταρα (παραλλαγή των RSCs) που ανήκουν επίσης στον κακοήθη κλώνο
  • Αντιδραστικά φλεγμονώδη στοιχεία: μπορούν να παρατηρηθούν κι άλλα είδη κυττάρων σε άλλοτε άλλο αριθμό, όπως λεμφοκύτταρα, πλασματοκύτταρα, ουδετερόφιλα, ηωσινόφιλα, μακροφάγα/ιστιοκύτταρα και ινοβλάστες
    • Το μόριο CD68 ανιχνεύει τα διηθούντα τον όγκο μακροφάγα και θετική αντίδραση σε αυτό, σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση.
  • Ενδεχομένως να διαφανεί κι ο σχηματισμός κοκκιωμάτων
  • “Popcorn cells”: πρόκειται για Β-λεμφοκύτταρα με πολύλοβους πυρήνες, χαρακτηριστικά στο μη κλασικό Hodgkin (NLPHL), τα οποία εμφανίζουν το εξής ανοσοϊστοχημικό προφίλ → CD20+, CD79a+, CD45+ και CD15-, CD30- 

• Απεικονιστικός έλεγχος:
  • Με Α/α  ή CT μπορούν να ανευρεθούν μάζες ή διογκωμένοι λεμφαδένες σε θώρακα-κοιλία-πύελο
  • PET-CT ή σπινθηρογράφημα οστών (πολύ σπάνια) πριν την έναρξη της θεραπείας για να αποκαλυφθεί η διασπορά της νόσου – σε θετικό PET, απαιτείται βιοψία της προσλαμβάνουσας περιοχής ενώ η αρνητική προγνωστική αξία του αγγίζει το 99%
    • Η FDG-PET χρησιμοποιείται και για τον έλεγχο της απόκρισης των ασθενών στη θεραπεία, σύμφωνα με το σύστημα Deauville 5-point scale (Deauville 5PS). Σύμφωνα με αυτά τα κριτήρια, χρησιμοποιούνται ως “τιμές αναφοράς” η πρόσληψη στο μεσοθωράκιο και η πρόσληψη στο ήπαρ (ήπαρ > μεσοθωράκιο) για την εκτίμηση της πρόσληψης του όγκου:
      • Βαθμός 1: Καμία πρόσληψη
      • Βαθμός 2: Πρόσληψη όγκου ≤ μεσοθωράκιο 
      • Βαθμός 3: Μεσοθωράκιο < πρόσληψη όγκου ≤ ήπαρ 
      • Βαθμός 4: Πρόσληψη όγκου > ήπαρ 
      • Βαθμός 5: Πρόσληψη όγκου >> ήπαρ και/ή νέες βλάβες

Η εκτίμηση της θεραπευτικής απόκρισης γίνεται ως εξής: 

• Πλήρης απόκριση (CR): βαθμοί 1-3 ανεξαρτήτως της παρουσίας επίμονης μάζας στη CT
• Μερική απόκριση (PR): βαθμοί 4-5 εάν η πρόσληψη έχει μειωθεί συγκριτικά με την προθεραπευτική (baseline) FDG-PET και επί απουσίας εξέλιξης της νόσου στη CT
• Σταθερή νόσος (SD): βαθμοί 4-5 χωρίς αισθητή μεταβολή στην πρόσληψη από το baseline PET-CT 
• Εξελισσόμενη νόσος (PD): βαθμοί 4-5 με αυξημένη πρόσληψη συγκριτικά με το baseline PET-CT ή/και οποιαδήποτε νέα εστία συμβατή με λέμφωμα

• Οστεομυελική βιοψία: μπορεί να είναι χρήσιμη για να διαπιστωθεί πιθανή επέκταση της νόσου στον μυελό των οστών – μπορεί να παραλειφθεί επί αρνητικού PET-CT 

• Βιοψία ήπατος: επί υποψίας ηπατικής εμπλοκής (πχ λόγω ανεξήγητα επηρεασμένης ηπατικής λειτουργίας) και μόνο εάν μια τέτοια εξέλιξη θα επηρέαζε τη θεραπεία του ασθενούς

Άρα συγκεντρωτικά:

Εξέταση	Παρατηρήσεις
Ιστορικό	Αναφορά από τον ασθενή Β-συμπτωμάτων
Κλινική εξέταση	Ψηλαφητοί λεμφαδένεςΗπατο-/σπληνομεγαλία
Εργαστηριακή διερεύνηση	Γενική αίματος με λευκοκυτταρικό τύποΤΚΕ, CRPLDH, ALT-AST, ALP, γGT, ουρία-κρεατινίνη
Βιοψία λεμφαδένα	Κύτταρα Reed-Sternberg + HodgkinΑντιδραστικά φλεγμονώδη στοιχεία
Απεικονιστικές εξετάσεις	Α/α θώρακος CT + σκιαγρ (τραχήλου-θώρακος-κοιλίας)PET-CT (αξιολόγηση με Deauville score)
Οστεομυελική βιοψία	Κυτταρολογική & ιστολογική εξέταση
Ηπατική βιοψία	Σπάνια

Ιστολογική ταξινόμηση σύμφωνα με τον ΠΟΥ

Τύπος	Χαρακτηριστικά	Ιστολογία
Κλασικό HL – 95%
Οζώδης σκλήρυνση (NSHL)	Ο πιο συχνός υπότυπος (>60%)Κυρίως σε ΗΠΑ & ΕυρώπηΠολύ ισχυρή συσχέτιση με EBVΕντοπίζεται κυρίως σε μεσοθωράκιο και τράχηλο	Ζώνες κολλαγόνου ξεκινούν από την κάψα του λεμφοζιδίου που περικυκλώνουν οζίδια με ανώμαλα κύτταρα Τυπική εικόνα RSCs περιβαλλόμενα από διαυγή άλω Συχνή η ηωσινοφιλίαΠοικίλλει η διήθηση από λεμφοκύτταρα (κυμαίνεται από λεμφοπενία έως επικράτηση)
Μεικτής κυτταρικότητας (MCHL)	Συνήθης υπότυπος σε ανοσοκατεσταλμένους Εντοπίζεται κυρίως στην κοιλία και στο σπλήνα	Πολυάριθμα RSCs και αυξημένο αριθμό άλλων ειδών κυττάρων (ιστιοκύτταρα, ηωσινόφιλα, πλασματοκύτταρα)
Πλούσιος σε λεμφοκύτταρα (LRHL)	ΣπάνιοΕντοπίζεται κυρίως στον τράχηλο και στη μασχάλη	RSCs (αν και αραιά) και εκσεσημασμένη αντιδραστική λεμφοκυττάρωσηΉπια ηωσινοφιλίαΟζώδης και διάχυτος τύπος
Με εξάντληση των λεμφοκυττάρων (LDHL)	Πολύ σπάνιο (<1%)Συχνό σε ανοσοκατεσταλμένουςΕντοπίζεται συνήθως κάτωθεν του διαφράγματος	Πολλαπλά RSCs και μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρωνΔικτυωτός τύπος → άφθονα RSCs και ελάχιστα λεμφοκύτταραΤύπος διάχυτης ίνωσης → αντικατάσταση λεμφαδένα από ινώδη ιστό με ελάχιστα λεμφοκύτταρα και λίγα RSCs
Οζώδης μορφή HL με λεμφοκυτταρική επικράτηση – 5% (NLPHL)	Σπάνιο (5%)Μοιάζει περισσότερο σε NHL και μπορεί να θεραπεύεται αναλόγωςΕντοπίζεται συνήθως σε τράχηλο, μασχάλη, βουβωνική χώρα	Παρουσία “popcorn cells”: Β-λεμφοκύτταρα με πολύλοβους πυρήνες CD20+, CD79a+, CD45+ και CD15-, CD30-

Σημείωση: η ιστολογική κατηγοριοποίηση του κλασικού HL δεν έχει καμία επίπτωση στην επιλογή θεραπευτικής προσέγγισης.

Σταδιοποίηση

Καθώς η θεραπεία του HL εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το εκάστοτε στάδιο, είναι επιτακτικής σημασίας ο ορθός και ακριβής προσδιορισμός του από την αρχή. Η σταδιοποίηση της νόσου γίνεται με διεξοδική κλινική εξέταση σε συνδυασμό με PET-CT και απλές CT. 

Το πιο κοινό σύστημα σταδιοποίησης είναι το τροποποιημένο σύστημα Ann Arbor (ταξινόμηση Lugano). Βασίζεται στον αριθμό των εμπλεκόμενων λεμφαδένων, στην παρουσία/απουσία Β-συμπτωματολογίας και στο αν η νόσος εντοπίζεται άνωθεν ή/και κάτωθεν του διαφράγματος. 

Στάδιο	Περιγραφή
I	Εμπλοκή μίας ομάδας λεμφαδένων (ΙN) ή μίας εξωλεμφαδενικής εστίας (ΙΕ)
II	Η νόσος περιορίζεται στη μία πλευρά του διαφράγματος: εμπλοκή ≥2 ομάδων λεμφαδένων (ΙΙN) ή  ≥2 εξωλεμφαδενικών εστιών (ΙΙΕ)
III	Η νόσος επεκτείνεται άνωθεν και κάτωθεν του διαφράγματος: εμπλοκή ≥2 ομάδων λεμφαδένων (ΙΙΙN) ή  ≥2 εξωλεμφαδενικών εστιών (ΙΙΙΕ)
IV	Διάχυτη ή πολυεστιακή διασπορά σε ένα ή περισσότερα εξωλεμφαδενικά όργανα ανεξαρτήτως της λεμφαδενικής εμπλοκής

• Ανάλογα με την παρουσία Β-συμπτωμάτων προστίθενται οι δείκτες:
  • Α → ασυμπτωματικός
  • Β → παρόντα Β-συμπτώματα
• Στην ογκώδη νόσο (Bulky disease) προστίθεται ο δείκτης X. Ο χαρακτηρισμός αυτός χρησιμοποιείται όταν υπάρχει:
  • Διεύρυνση μεσοθωρακίου >⅓ του θωρακικού εύρους ή
  • Μάζα διαμέτρου >10cm ανεξαρτήτως σταδίου

Θεραπευτική προσέγγιση

Ανεξαρτήτως σταδίου, η θεραπεία του HL συνήθως αποσκοπεί στην ίαση. Στο επίκεντρο βρίσκεται η χημειοθεραπεία μόνη ή σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία (Combined Modality Treatment – CMT) κι η επιθετικότητα της προσέγγισης σχετίζεται τόσο με το στάδιο όσο και με την παρουσία ή μη παραγόντων μη ευνοϊκής πρόγνωσης. Στο μεγαλύτερο κομμάτι ασθενών ηλικίας 18-60 ετών, ακολουθούνται αδρά οι παρακάτω κανόνες:

• Σε πρώιμα στάδια (Ι-ΙΙ) προτιμάται η συνδυασμένη προσέγγιση με χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία. Η επιθετικότητα της θεραπείας εξαρτάται από το αν ο ασθενής παρουσιάζει επιβαρυντικές παραμέτρους (↑ΤΚΕ, ↑LDH, εμπλοκή  ≥3 ομάδων λεμφαδένων, ογκώδης νόσος, εξωλεμφαδενική νόσος). Το σχήμα που χρησιμοποιείται συνηθέστερα είναι το ABVD (δοξορουβικίνη – μπλεομυκίνη – βινβλαστίνη – δακαρβαζίνη).
  • Σε ασθενείς χωρίς τους παραπάνω παράγοντες, η νόσος μπορεί να αντιμετωπιστεί αποτελεσματικά με 2 κύκλους ABVD + 20 Gy τοπική ακτινοβολία (αν και επί μη ογκωδών λεμφαδένων μεσοθωρακίου, μπορεί να παραλειφθεί η ακτινοβολία και να χορηγηθούν 3 κύκλοι ABVD)
  • Σε μη ευνοϊκή πρόγνωση, η θεραπεία περιλαμβάνει 4-6 κύκλους ABVD (ή αντικατάσταση των 2 πρώτων κύκλων από το πιο ισχυρό σχήμα BEACOPP) + 30 Gy ακτινοβολίας επί ογκώδους διόγκωσης των λεμφαδένων.

• Σε προχωρημένα στάδια (IIB-IV και συχνά IIx) προτιμάται πάλι ο συνδυασμός χημειοθεραπείας-ακτινοθεραπείας αλλά η διαστρωμάτωση της πρόγνωσης γίνεται με το σύστημα IPS (International Prognostic Score).

Για κάθε έναν από τους παρακάτω παράγοντες, ο ασθενής παίρνει 1 βαθμό:

• Αλβουμίνη < 4g/dL
• Hb < 10.5g/dL
• Αρσενικό φύλο
• Ηλικία  > 45 έτη
• Στάδιο IV
• Λευκοκυττάρωση (WBC ≥ 15.000/μL)
• Λεμφοπενία (ποσοστό λεμφοκυττάρων < 8% των WBC ή απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων < 600/μL)

Και ανάλογα με το συνολικό σκορ, γίνεται η εξής ταξινόμηση:

• IPS 0-1 → καλή πρόγνωση 
• IPS 2-3 → μέτρια πρόγνωση 
• IPS 4-7 → κακή πρόγνωση

Οι επιλογές χημειοθεραπευτικών σχημάτων είναι οι εξής:

• ABVD (αποτελεί την πρώτη επιλογή για την πλειονότητα των ασθενών)
• Stanford V (δοξορουβικίνη – βινβλαστίνη – μεχλωραιθαμίνη – βινκριστίνη – μπλεομυκίνη – ετοποσίδη – πρεδνιζόνη) 
• Κλιμακωτό BEACOPP (μπλεομυκίνη – ετοποσίδη – δοξορουβικίνη – κυκλοφωσφαμίδη – βινκριστίνη – προκαρβαζίνη – πρεδνιζόνη)
  • Η κλιμάκωση αναφέρεται στη σταδιακή προσθήκη των φαρμάκων του σχήματος σύμφωνα με το αντίστοιχο πρωτόκολλο.
• BrECADD (brentuximab vedotin – ετοποσίδη – κυκλοφωσφαμίδη – δοξορουβικίνη – δακαρβαζίνη – δεξαμεθαζόνη) 

Με εξαίρεση το ABVD που χρησιμοποιείται κατά κόρον στο  HL, τα υπόλοιπα 3 είναι πιο εντατικά και ως εκ τούτου συνδέονται με υψηλότερα ποσοστά επίτευξης πλήρους ύφεσης αλλά σχετίζονται επίσης με μεγαλύτερη τοξικότητα. Συνήθως, χορηγούνται 6-8 κύκλοι ABVD ή 6 κύκλοι BEACOPP ή 4-6 κύκλοι BrECADD + ακτινοβολία αν:

• οι εναπομείναντες λεμφαδένες είναι διαμέτρου >1.5 cm ή 
• δ < 1.5 cm αλλά με έντονα θετική πρόσληψη στο PET-CT ή
• οι αδένες ήταν ιδιαίτερα ογκώδεις κατά την πρωτοδιάγνωση

• Παρά την υψηλότατη ιασιμότητα της νόσου, περίπου το 10% των ασθενών θα υποτροπιάσει νωρίς μετά την αρχική θεραπεία κι έως το 30% θα έχει όψιμη υποτροπή μετά από επίτευξη πλήρους ύφεσης. Σε τέτοιες υποτροπιάζουσες περιπτώσεις ή σε περιπτώσεις εξαρχής ανθεκτικές στη χημειοθεραπεία (πολύ σπάνια), δοκιμάζονται εναλλακτικά χημειοθεραπευτικά σχήματα ή high-dose χημειοθεραπεία με αυτόλογη μεταμόσχευση στελεχιαίων κυττάρων (κατάλληλη για ασθενείς <65 ετών). Επί αποτυχίας της αυτόλογης μεταμόσχευσης, επιλογή πλέον αποτελεί κι η ανοσοθεραπεία (πχ anti-PDL1 αντισώματα, brentuximab-vedotin → anti-CD30 αντίσωμα συνδεδεμένο με ουσία που αποδιοργανώνει τους κυτταρικούς μικροσωληνίσκους), η συμμετοχή σε κλινικές μελέτες, ενώ λίγοι ασθενείς μπορούν να επωφεληθούν ακόμη από την αλλογενή μεταμόσχευση στελεχιαίων κυττάρων.

• Στο NLPHL, ακολουθούνται οι ίδιες οδηγίες για τα πρώιμα στάδια. Σε προχωρημένη νόσο, προτιμάται η χορήγηση 4-6 κύκλων κλιμακωτού BEACOPP, ενώ αντενδείκνυται η χρήση του Brentuximab Vedotin λόγω της μη έκφρασης του CD30 στον όγκο αυτόν. Επί υποτροπιάζουσας νόσου, πιθανό όφελος μπορεί να φέρει η  off-label χορήγηση anti-CD20 αντισωμάτων, λόγω της θετικότητας αυτού του δείκτη στον συγκεκριμένο υπότυπο. 

Στους ασθενείς >60 ετών, είθισται να αποφεύγεται εξ’ολοκλήρου η χρήση του σχήματος BEACOPP λόγω της μεγάλης τοξικότητας που το χαρακτηρίζει. Αντιθέτως, προτιμάται το A(B)VD σε 2-4-6 κύκλους σε ασθενείς με πρώιμη νόσο χωρίς παράγοντες κινδύνου, με πρώιμη νόσο με παράγοντες κινδύνου και σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο αντίστοιχα. Σε ασθενείς με νόσο σταδίου IV είναι εφικτός ο συνδυασμός του σχήματος AVD (ABVD χωρίς την μπλεομυκίνη) με το brentuximab vedotin, καθώς φάνηκε πιο αποτελεσματικός από το απλό ABVD σύμφωνα με τη μελέτη ECHELON-1. Εναλλακτικά, επί αντενδείξεων σε ορισμένα φάρμακα του ABVD, ενδείκνυται η χρήση του σχήματος PVAG (πρεδνιζόνη – βινβλαστίνη – δοξορουβικίνη – γεμσιταβίνη).

Πρόγνωση

Γενικά, το HL συνιστά νόσο σε μεγάλο βαθμό ιάσιμη. Η πρόγνωση είναι εξαιρετική, με το συνολικό 5-year survival rate να ανέρχεται περίπου στο 85% (στους παιδιατρικούς ασθενείς ακόμη και >90%), ενώ την καλύτερη πρόγνωση παρουσιάζουν οι υπότυποι LRHL και NLPHL -αν και το δεύτερο υποτροπιάζει συχνότερα. 

Όπως και στα υπόλοιπα κακοήθη νεοπλάσματα, όσο μικρότερο είναι το στάδιο της νόσου, τόσο καλύτερη κι η πρόγνωση του ασθενούς (στάδια Ι-ΙΙΑ → 5-year 90% vs στάδιο IV → 60%). 

Διαφορική διάγνωση

Αν κι η διάγνωση του HL τίθεται όπως αναφέρθηκε παραπάνω (βλ “Διάγνωση”), είναι καταλυτικής σημασίας η εξέταση κι ο αποκλεισμός άλλων παθολογιών που προσομοιάζουν το HL. 

• Αρχικά, η διαφοροδιάγνωση του HL από το non-Hodgkin λέμφωμα (NHL) είναι κρίσιμη. Ο διαχωρισμός αυτός στηρίζεται σε διαφορές τόσο ως προς την επιδημιολογία της νόσου όσο και ως προς τη συμπεριφορά της. Για παράδειγμα, στο HL παρατηρείται η τυπική δικόρυφη κατανομή στην επίπτωση της νόσου, ενώ στο NHL η επίπτωση είναι πιο γραμμική και αυξάνεται με την πάροδο της ηλικίας. Όσον αφορά στη συμπεριφορά της νόσου, στο HL γίνεται λόγος συνήθως για εντοπισμένη νόσο (σπάνια σε εξωλεμφαδενικές θέσεις) άνωθεν του διαφράγματος, η επέκταση γίνεται κατά συνέχεια λεμφαδένων κι η τυπική ιστολογική εικόνα περιλαμβάνει τα RSCs. Αντίθετα, στα NHL εμπλέκονται συνηθέστερα πολλαπλές ομάδες λεμφαδένων -καθώς και εξωλεμφαδενικές εστίες-, η επέκταση δεν είναι συνεχής κι η ιστολογική εικόνα αποκαλύπτει συνήθως μη ειδικά νεοπλασματικά Β-λεμφοκύτταρα.  
• Μεγάλη διαφοροδιαγνωστική πρόκληση αποτελεί επίσης η λεμφαδενοπάθεια. Τα χαρακτηριστικά ενός λεμφαδένα που παραπέμπουν σε κακοήθη εξεργασία αυτού είναι το μέγεθος (>1cm), η σκληρή σύσταση (ΑΛΛΑ τυπικά στο HL είναι ελαστικής σύστασης), η απουσία άλγους κι η μειωμένη κινητικότητα λόγω σύμφυσης στους υποκείμενους ιστούς.
  • Κύριες λοιμώδεις οντότητες που πρέπει να αποκλειστούν είναι η λοιμώδης μονοπυρήνωση, η φυματίωση, η τοξοπλάσμωση, η λοίμωξη από CMV κ.α.
  • Αν κι οι λοιμώξεις γενικά σχετίζονται με επώδυνη λεμφαδενοπάθεια λόγω της ταχείας αύξησης του μεγέθους των λεμφαδένων, η φυματίωση αποτελεί εξαίρεση και παρουσιάζει ανώδυνη λεμφαδενοπάθεια.
• Όσον αφορά στα Β-συμπτώματα, άλλες νόσοι που μπορεί να συνοδεύονται από την εμφάνισή τους είναι τα NHL, άλλες αιματολογικές κακοήθειες (ΧΜΛ, ΟΛΛ), συμπαγείς όγκοι, φυματίωση κι ο HIV.

Όψιμες επιπλοκές του HL και της θεραπείας του

Λόγω του υψηλού ποσοστού ιασιμότητας που παρουσιάζει το HL, είναι εφικτή η μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών αυτών κι η αναγνώριση ορισμένων επιπλοκών τόσο του ίδιου του λεμφώματος όσο και της θεραπείας του.

• Αρχικά, μια μερίδα ασθενών θα εμφανίσει δευτεροπαθείς κακοήθειες. Με την ακτινοθεραπεία έχουν συσχετιστεί κυρίως ο καρκίνος του πνεύμονα και του μαστού, ενώ με τη χρήση αλκυλιωτικών παραγόντων στο πλαίσιο χημειοθεραπείας συνδέεται η εμφάνιση μυελοδυσπλασίας, ΟΜΛ κ.α. Άλλοι καρκίνοι που ίσως αναπτυχθούν είναι σαρκώματα μαλακών μορίων, παγκρέατος και θυρεοειδούς.
• Στις μη κακοήθεις επιπλοκές περιλαμβάνονται:
  • Στειρότητα (>50%)
  • Εντερικές διαταραχές
  • Καρδιακή νόσος: καρδιομυοπάθεια από ανθρακυκλίνες, βαλβιδική νόσος-περικαρδίτιδα-στεφανιαία νόσος από ακτινοθεραπεία 
  • Πνευμονική νόσος από μπλεομυκίνη και ακτινοθεραπεία
  • Νευροπάθεια από βινβλαστίνη
  • Ψυχιατρικές διαταραχές (πχ κατάθλιψη)

Συμπεράσματα

Συμπερασματικά, γίνεται κατανοητό πως το HL αποτελεί μια νόσο ναι μεν ιάσιμη αλλά απαραίτητο να αντιμετωπιστεί ολιστικά από μια διεπιστημονική ομάδα επαγγελματιών, η οποία θα διασφαλίσει τη συνολική ευεξία του ασθενούς και τη μακροχρόνια παρακολούθησή του. 

Για περισσότερο διάβασμα: 

• AMBOSS GmbH.Hodgkin lymphoma.https://amboss.com/. Accessed February 3, 2024 
• Pfleger R, Worsley C, Bell D, et al. Deauville five-point scale. Reference article, Radiopaedia.org (Accessed on 04 Feb 2024) https://doi.org/10.53347/rID-32555
• Kaseb H, Babiker HM. Hodgkin Lymphoma. [Updated 2023 Jun 26]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499969/
• Fuchs, M., Borchmann, P., Greil, R., Hitz, F., Naumann, R., & Sasse, S. (2024, January 10). Hodgkin Lymphom. Onkopedia. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/hodgkin-lymphom/@@guideline/html/index.html

Συντελεστές / Δημιουργοί: Τα μέλη της ομάδας Klinikal GOMED

• Συγγραφέας περιεχομένου: Μιχαέλα Ψαρομμάτη, MD
• Coordinator: Σίκολας Αριστείδης, MD, ειδικευόμενος Καρδιολογίας